Duchennes muskeldystrofi
Duchennes Muskeldystrofi (DMD) er en sjælden neuromuskulær sygdom. I Danmark diagnosticeres ca. 5 nye tilfælde med DMD om året, og ca. 180 drenge og mænd lever med sygdommen i Danmark. Forekomsten er 1 ud af 3500-5000.
-
Sygdommen opstår pga. mutationer på X-kromosomet i området Xp21, også kaldet dystrofin-genet. DMD er en X-bunden dominant sygdom. Dystrofi er vigtigt for muskelfunktionen og musklens evne til at reparere sig selv. Uden dystrofin går muskelcellerne efterhånden til grunde.
Sygdommen opstår hos drenge, da drenge kun har et X-kromosom. Piger har to X-kromosomer, hvorfor DMD ikke ses hos piger, der dog kan udvikle en Duchenne-lignende muskeldystrofi, hvis de er bærer af sygdomsgenet. I sjældne tilfælde kan en pige have en mere klassisk DMD.
I 2/3 af tilfældene er mutationen arvet fra moderen, i en 1/3 af tilfældene er mutationen en nymutation.
Dystrofingenet
Gener er opdelt i sektioner, der kaldes exons og introns. Exons er de sektioner af genet, som koder for et protein. Imellem exons sidder introns, som nogle gange kaldes for ‘junk DNA’. Introns klippes ud, når proteinkoden læses, da det kun er exons, der koder for proteinet.
Dystrofin genet er vores største gen med hele 79 proteinkodende exons, som sidder sammen som brikker i et puslespil.
Da dystrofingenet består af mange exons, er der stor risiko for nymutationer i et af de mange exons. En mutation kan forstyrre proteinets læseramme, således at proteinet bliver defekt eller slet ikke dannes, som herunder illustreres i figur X ved exon 50-57, hvor exon 52 er defekt.
Exon 51 kan ikke sættes sammen med exon 53, hvilket forhindrer resten af exonerne i at blive samlet. For at dystrofin protein kan fungere, må det have begge ender af proteinet. Derfor vil den ovenstående mutation medføre at dystrofinproteinet bliver ufunktionelt, og drengen vil udvikle symptomer på Duchennes muskeldystrofi.
Sygdommens kliniske udtryk afhænger af, hvor på dystrofingenet mutationen opstår.
Opstår mutationen i et exon, hvor det næste exon ikke passer, bliver læserammen ødelagt, så der ikke kan dannes et protein, som vist ved eksemplet med exon 51. Ved DMD produceres der således intet eller mindre end 3 % af den normale produktion af dystrofin. Fænotypen ved DMD er derfor stort set uafhængig af genotypen, måske med undtagelse af et muligt mildere forløb ved exon 44 ift. tab af gangfunktion.
Opstår mutationen på et af de exons, hvor det er muligt for læserammen at springe videre til det næstkommende exon (eksemplvist ved exon 23 til 24) vil der ofte blive produceret en vis mængde protein med en lavere kvalitet og komme til udtryk som fænotypen Beckers Muskeldystrofi, som har et mildere forløb.
Dystrofins funktion
Dystrofin proteinet er en vigtig bestanddel af muskelfibrenes cellemembran, og proteinet beskytter cellemembranen mod skade, når musklen trækker sig sammen.
Uden dystrofin vil muskelfibrenes membran blive beskadiget og medføre at muskelfiberen til sidst dør, og i takt med at muskelcellerne dør erstattes de af fibrose og fedtceller. Som følge heraf kan der ofte ses pseudohypertrofi af lægmusklerne, hvis størrelse ikke afspejler styrken.
Dystrofin spiller en rolle i alle stamceller, men har forskellige roller i de forskellige stamceller. Foruden funktionen i muskelcellerne, spiller dystrofin en rolle i en række andre celler i kroppen, herunder hjernen, og nyere studier tyder på, at dystrofin også spiller en rolle i den glatte muskulatur i bl.a. blære, tarm og kar, som også kan påvirkes, i takt med at sygdommen udvikler sig.
Reference: Secondary conditions among males with Duchenne or Becker muscular dystrophy (nih.gov)
-
Duchennes muskeldystrofi er en progredierende sygdom. De første tegn på sygdommen viser sig ofte mellem 1- og 3-årsalderen. Diagnosen stilles normalt inden for de første 7 leveår, i Danmark ofte inden 5-årsalderen.
Børn, som har DMD, har almindeligvis en langsommere motorisk udvikling end jævnaldrende
I de tidlige stadier af sygdommen, vil sygdommen primært påvirke de proksimale muskler i underekstremiteter og mavemuskulaturen. Det fører til nedsat balance og udholdenhed, træthed og besvær med at gå på trapper og rejse sig fra gulvet.
Drengen er nødt til at skubbe fra på knæ og lår med hænderne for at kunne rejse sig helt op, kaldet Gowers manøvre.
Når en dreng med DMD står og går, vil han typisk svaje i lænden og have ”strutmave”. Det skyldes, at bækkenet vipper frem på grund af de svage hofte- og mavemuskler. For at holde balancen, bliver han derfor nødt til at lægge overkroppen bagud.
Drengens gang bliver efterhånden tungere og mere vraltende og usikker, og han bliver hurtigere træt. Han går oftere på tæer, fordi han bruger sine lægmuskler til at strække knæene, og fordi han har brug for et større lændesvaj for at holde balancen.
Gangfunktionen aftager gradvist, og uden medicinsk behandling vil drengene have mistet evnen til at gå selvstændigt inden 12-års alderen. Når gangen er ophørt, øges risikoen for skoliose og ledkontrakturer pga. muskelstramninger.
Som sygdommen progredierer, vil der også komme påvirkning af den proximale muskulatur i overekstremiteter, hvilket giver udfordringer med at hæve armene over skulderniveau, og uden behandling vil de fleste ved 16-årsalderen have besvær med at spise. De fleste med DMD bevarer dog evnen til at betjene en computer langt op i teenageårene.
Hjertet
Dystrofin findes også i hjertemuskulaturen, hvor der på samme måde opstår fibrose i takt med at myokardiecellerne dør. Trods fibrosen kan LVEF være over 50 % i en lang periode, men hos de fleste drenge udvikles kardiomyopati mellem 10- og 15-årsalderen, således at op mod 90 % af medicinsk ubehandlede drenge over 18 år har dilateret kardiomyopati.
Reference: Cardiomyopathy in Muscular Dystrophy: When to Treat? | Cardiology | JAMA Cardiology | JAMA Network
Respiration
Respirationsmusklerne påvirkes også som sygdommen progredierer, hvilket medfører, at hoste- og vejrtrækningsevnen bliver nedsat i teenageårene.
De første problemer med vejrtrækningen vil ofte vise sig som natlig hypoventilation, fordi vejrtrækningsrytme og -dybde ændres under søvn. Dette påvirker både søvnen og kan forstærke trætheden om dagen.
I løbet af puberteten vil personen med DMD normalt få brug for hjælp til vejrtrækning i et eller andet omfang.
Symptomer på hypoventilation er, at man har svært ved at vågne om morgenen, har hovedpine og/eller kvalme, har mareridt om natten, eller er mere end almindelig træt om dagen. Vægttab kan også være tegn på, at respirationen er påvirket.
Den nedsatte kraft i mave- og vejrtrækningsmusklerne vil på et tidspunkt gøre det svært at hoste slim op. I første omgang mærkes dette mest i form af udtrætning ved gentagne host. Senere øges risikoen for lungeinfektioner
Uden behandling med steroid vil de fleste personer med DMD have brug for respiratorbehandling omkring 20 års alderen.
Psykiske udviklingsforstyrrelser, adfærds- og emotionelle vanskeligheder
Personer med DMD har øget risiko for psykiske udviklingsforstyrrelser, adfærds- og emotionelle vanskeligheder.
Intellektuelt ligger drenge og mænd med Duchennes generelt under den generelle befolkning. 27 % har en IQ<70. Opmærksomhedsforstyrrelser (ADHD) ses hos 32-44 %, 44 % har indlæringsvanskeligheder, og 24 % har talevanskeligheder og forsinket sproglig udvikling. 15 % har tilstande inden for autismespektret, 25 % har Obsessive-compulsive disorder (OCD) og angst opleves hos 27 %.
72% vil have mindst et af ovenstående symptomer. En tredjedel af drenge og mænd med Duchennes vil have mere end 2 af ovenstående symptomer. Drenge og mænd med mutationer i exon 31 -79 har større risiko for nedsat IQ og for at have flere af ovenstående symptomer.
Referencer:
Cognitive and Neurobehavioral Profile in Boys With Duchenne Muscular Dystrophy – PubMed (nih.gov)
Fordøjelse
Op mod 50 % af personer med DMD har forstoppelse, som ikke alene kan tilskrives nedsat mobilitet, men som formodes at skyldes en påvirkning af den glatte muskulatur i tarmen med nedsat transittid til følge.
Reference: Gastrointestinal Dysfunction in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy (nih.gov)
Den oralmotorisk funktion kan være påvirket af dystrofiske tyggemuskler, og nogle personer kan udvikle en pseudohypertofi af tungen, der besværliggør fødebearbejdningen i munden. Der vil derved være risiko for fejlsynkning med risiko for aspirationspneumoni til følge.
Prognose
Både med og uden behandling vil DMD progrediere.
Uden steroidbehandling: Der vil oftest være brug for respiratorbehandling ved 20-årsalderen, og der vil været en øget risiko for fatale lungeinfektioner. Forebyggelse af lungeinfektioner er derfor vigtig. Den kardielle og cirkulatoriske påvirkning tiltager og udgør den hyppigste dødsårsag. Opgørelse for 2011-2021 viser en gennemsnitslevealder for mænd med DMD med respiratorbehandling på ca. 32 (15-52) år i Danmark. Der er i dag flere mænd med DMD, der er fylder 50 år, end før i tiden, hvor respiratorbehandling ikke blev anvendt.
Med steroidbehandling: Behandlingen forhaler sygdommens progression, men kan ikke stoppe den. Prognosen vil afhænge af både mutations-typen, men også af behandlingsvarigheden med steroid.
Enkelte drenge med steroidbehandling er forsat gående, når de når 20-årsalderen. Behandlingen er endnu så ny, at den langsigtede prognose for steroidbehandlede drenge med DMD er ukendt.
-
Behandlingen af personer med DMD foregår i Danmark på højtspecialiseret niveau.
Ved en fremadskridende sygdom er forebyggelse langt mere virkningsfuldt end behandling af komplikationer, som allerede er opstået. Det er derfor vigtigt med jævne mellemrum at blive kontrolleret af speciallæger og terapeuter, som har kendskab til sygdomsforløbet, og som på det rigtige tidspunkt kan sørge for, at en behandling sættes i gang.
Medicinsk behandling
Der er ikke i dag en behandling, der kan helbrede sygdommen, men der forskes meget i sygdommen.
Få et overblik over forskningen her
Steroid
I dag tilbydes alle drenge standardbehandling med steroid, da det kan udsætte sygdommens progression, og mindske muskeltabet.
Prednison (prednisolon) og Deflazacort er de to typer steroider, der bruges i behandlingen af DMD. Præparaterne har nogenlunde samme effekt, men med lidt forskellig bivirkningsprofil.
Der behandles ofte i en dosis sv.t. 0,75 mg/kg for Prednisolon, og 0,6 mg/kg for Deflazacort. Der er således tale om en dosering med risiko for betydelige bivirkninger. Det kan være nødvendigt at justere dosis, skifte præparat for at mindske uønskede steroidbivirkninger som væksthæmning, vægtøgning, osteoporose, adfærdsændringer og diabetes.
Enkelte drenge er nødt til at stoppe behandlingen på grund af bivirkningerne.
Effekten af behandlingen er utvetydig. Tabet af gangfunktion og behovet for respiratorisk støtte udsættes med flere år. Risikoen for skoliose nedbringes, da drengene sætter sig senere i kørestol. Endvidere har steroidbehandlingen også en positiv effekt på hjertemuskulaturen.
Hjertesvigtsbehandling
Forebyggelse og udsættelse af hjertesvigt er vigtigt. Steroidbehandling udgør en vigtig del af behandling sammen med ACE-hæmmere. Angiotensin-receptor-blokkere kan bruges hvis ACE-hæmmer ikke tolereres. Studier peger på, at β-blokker også har en præventiv effekt. Det anbefales, at behandlingen startes tidligt og senest når drengene er 10 år. I takt med at kardiomyopatien udvikler sig, kan der opstå arytmier, og enkelte må behandlers med pacemaker.
Reference: Contemporary Cardiac Issues in Duchenne Muscular Dystrophy (nih.gov)
Respiratorisk behandling
Efterhånden vil personen have brug for hostestøtte eller hjælpemidler for at mindske risikoen for, at slimophobning medfører en lungeinfektion. Ved hjælp af et vejrtrækningshjælpemiddel, der løsner slimen, kan slimen lettere hostes op.
Her kan anvendes en hostemaskine eller et CPAP-apparat. Apparatet blæser luft ned i lungerne og medvirker derved til at udspile luftvejene, så slimen i luftvejene bliver løsnet, og personen får lettere ved at hoste den op. I tilfælde af forkølelse, hvor der danner sig slim i lungerne, bør personen skifte stilling hyppigt, så slimen ikke samler sig i bestemte dele af lungerne.
Det anbefales få målt lungefunktionen eller vitalkapaciteten i forbindelse med neurologiske kontroller. Hvis der er væsentlig påvirket lungefunktion, eller der er problemer med gentagne lungeinfektioner og slimproblemer, henvises til nærmere undersøgelse på respirationscenter.
Der kan forekomme så udtalte vejrtrækningsproblemer under søvn, at det er nødvendigt at få støttet vejrtrækningen med enten NIV -behandling eller en invasiv respirator.
Osteoporose-behandling
De høje doser i steriodbehandlingen giver en øget risiko for osteoporose, og i dag er forebyggende osteoporosebehandling standardbehandling. Det anbefales, at der laves DEXA-scanning hvert 2.-3. år for at følge udviklingen.
Endokrin behandling
Flere hormoner kan blive negativt påvirkede af steriodbehandlingen.
Oftest påvirkes væksthormonet, hvilket fører til lille vækst og lav kropshøjde, og
hormonet testosteron , hvilket forsinker puberteten. Det kan være en hård psykisk belastning for de unge drenge ikke at kunne følge med deres kammerater udviklingsmæssigt og ligne en lille dreng frem for en ung mand. Flere unge behandles derfor med væksthormon og testosteron for at forebygge en lav sluthøjde.
Fysioterapisk behandling
Behandling mindsker risikoen for kontrakturer. Daglige udspændingsøvelser er vigtige for at holde musklerne smidige og udsætte eller minimere risikoen for at få ledkontrakturer.
Det er en god ide at starte med fysioterapi tidligt i forløbet for gradvist at få indarbejdet rutiner med træning og udspænding. Træningen skal fokusere mest på at udspænde stramme led og vedligeholde bevægelserne og i mindre grad på styrketræning.
Daglig udspænding forebygger bedst. Fysioterapeuten kan vejlede skolebarnet i, hvilke øvelser, der kan udføres hjemme og i pauser og frikvarterer, og rådgive om, hvordan idrætsundervisningen kan tilpasses, så skolebarnet ikke går glip af den.
Hvis man skal mindske risikoen for kontrakturer i et led, som er begyndt at blive stramt, skal udspændingen ske dagligt. Mens drengen er gående, er det primært hofte- og fodledsmuskler, der kræver udspænding. Kørestolsbrugere har desuden brug for at få udspændt musklerne omkring knæ, hænder, underarme, albuer og nakke.
Når akillessenerne begynder at blive stramme, anbefales det at bruge natskinner til at holde leddet i en vinkelret stilling. En eventuel stramning kan også behandles med gipsbehandling eller operation. Det er den ortopæd, som ser drengen på hospitalet, der ordinerer natskinnerne.
Tæt på gangophør og lige efter gangophør, bør man supplere med et vippeleje, som giver en længerevarende udspænding.
Træning
Et træningsstudie fra Holland, hvor drenge med DMD trænede med en armcykel (ledet aktiv/assisteret træning), beskriver en positiv virkning på ledbevægelighed og muskelstyrke i armene. Der var ingen forbedring i muskelstyrken, men heller ikke noget tab over den periode (24 uger) studiet varede. Det understøtter anbefalingerne fra de skandinaviske og internationale retningslinjer om, at formålet med en tilpasset træning er at vedligeholde og forhale tab af muskelkraft og ledkontrakturer.
Når personer med DMD træner, kommer der kun 50 % ilt til musklerne, da dystrofin også spiller en rolle i karudvidelsen via NO-syntesen.
Neuronal-type nitrit oxide syntase (nNOS) er en kompenent i dystrofinkomplexet og laver nitrit oxid (NO). Lav NO fører til forstyrrelser i kardilationen og musklernes evne til at reparere sig selv.
Hos personer med DMD ses karvæggen fortykket, hvilket medfører risiko for funktionel iskæmi ved træning.
Det betyder, at personer med DMD ofte vil opleve en større udtrætning ved træning end man måtte forvente i forhold til deres muskelstyrke.
Overdreven træning vil kunne forårsage øget muskelnedbrydning, hvorfor drengenes udsagn om muskeltræthed skal respekteres.
Det er dog vigtigt, at drengene holdes fysisk aktive, så længe de kan, for at styrke den tilbageværende muskulatur og forhindre kontrakturer. Træning bør derfor altid ske i samråd med fagpersoner med viden om sygdommen.
Referencer:
Targeting angiogenesis in Duchenne muscular dystrophy | SpringerLink
Kirurgisk behandling
Skoliose (rygskævhed) kan ses, hvis behovet for permanent kørestolsbrug er sket tidligt, dvs. inden drengen er udvokset. Hvis drengen først bliver permanent kørestolsbruger, når han er udvokset, udvikles der som regel ikke skæv ryg.
I nogle situationer vil man efter gangophør anbefale et stift korset, som kan støtte ryggen i en opret stilling og minimere/forsinke udviklingen af rygskævhed.
Behandling med steroid og forsinkelsen af gangophøret har haft en stor effekt på udvikling af rygskævhed; hvor rygoperationen tidligere var nødvendig hos næsten alle unge med DMD, er det i dag kun en mindre del af de unge, der bliver opereret.
Skolioseoperation kan være nødvendig for at rette og stabilisere ryggen i en mere oprejst position.
Læs mere om skoliose her Rygskævhed hos børn – RCFM
Er der opstået betydelige kontrakturer af akillessener, kan forlængende operation være nødvendig.
Rehabilitering
Rehabilitering er en uundværlig del af behandlingen. Personlig hjælp og hjælpemidler bliver en del af hverdagen for alle personer med DMD. RCFM giver højtspecialiseret rådgivning og vejledning om, hvordan funktionstab kan kompenseres, og hvordan man kan få en hverdag til at fungere på trods af en alvorlig diagnose som DMD.
-
En sygdom, der rammer flere organer
DMD-drenge har foruden den fysiske funktionsnedsættelse også ofte psykisk funktionsnedsættelse. Det er vigtigt, at de fysiske symptomer og psykiske symptomer ikke ses som to adskilte problemstillinger. Det fordrer, at der er et tæt samarbejde mellem børneafdeling, børne-ungepsykiatri, skole, fysioterapeut og forældre og barn.
Det kan være svært at skelne mellem, hvad der skyldes fysisk træthed, og hvad der skyldes den psykiske påvirkning hos en dreng, der ikke ønsker at være deltagende i skolen.
Respiration
Drenge med DMD bør regelmæssigt få målt vejrtrækningsevnen (vitalkapacitet) og hostekraften. Denne undersøgelse foretages i forbindelse med kontrollerne på hospitalet og på RehabiliteringsCenter for Muskelsvind, og drengene henvises tidligt til respirationscentrene.
Medicin
Personer med DMD kan reagere anderledes eller mere kraftigt på medicin. Det gælder særligt for nogle typer smertestillende medicin og visse bedøvelsesmidler. Det er derfor vigtigt, at den læge, der ordinerer medicinen, altid er orienteret om diagnosen. Særligt skal man være opmærksom på, om personen med DMD har hjerte- eller respirationspåvirkning udover sin muskelsvind. Hvis lægen er i tvivl, bør der tages kontakt til børnelægen eller neurologen på det hospital, hvor personen med DMD går til kontrol.
Risici ved akut sygdom
Der er en øget risiko ved akut sygdom, grundet den respiratoriske, kardielle og cirkulatoriske påvirkning.
Eksempelvis vil drenge i steroidbehandling have risiko for at udvikle adrenalinsufficiens/ krise, og den lave muskelmasse øger risikoen for kritisk hypoglykæmi under sygdom og faste. Symptomerne på dette er kvalme, hovedpine og utilpashed. Det er vigtigt at være opmærksom på disse symptomer og et evt. behov for sukkertilskud.
RCFM har udarbejdet et vejledende akutkort, hvor der er beskrevet særlige hensyn under akut sygdom og indlæggelse.
Genetisk rådgivning
Kun kvinder kan videregive sygdommen. De kvindelige familiemedlemmer, bør tilbydes genetisk rådgivning, som kan foregå enten på neurologisk afdeling eller på klinisk genetisk afdeling afhængigt af problematikken
Graviditet
De kvindelige familiemedlemmer kan tilbydes præimplantationsdiagnostik eller prænatal diagnostik ved graviditet efter forudgående rådgivning
Referencer:
For mere uddybende beskrivelse af behandlingen kan der læses mere i Skandinavisk konsensusprogram for Duchennes muskeldystrofi og TREAT-NMD’s familieguide
