Oversigt over forskning i medicin til SMA
Nedenfor kan du læse om de genetiske årsager til SMA, og hvordan man forsøger at korrigere dem ved hjælp af forskellige typer medicin. Du får også en oversigt over medicintyper og igangværende forsøg.
Så længe årsagen til SMA har været kendt, har der været forsket i at finde en medicinsk behandling mod sygdommen. I mange år gik forskningen langsomt, og de fleste produkter nåede aldrig længere end til laboratorierne.
I 2016 skete der imidlertid et gennembrud i forskningen, som gav familier og personer med SMA håb om, at der endelig var en behandling på vej. I dag findes der tre godkendte behandlinger i Europa, Spinraza, Zolgensma og Evrysdi, og der er flere forsøg i gang verden over med nye præparater.
Viden om forskning
I RCFM møder vi personer og familier med SMA , som gerne vil holde sig opdateret på den nyeste forskning i behandlinger til SMA. Der er rigtig meget information at finde, men det meste er på engelsk, og det kan være svært at vurdere, hvor veldokumenteret denne information er.
Denne oversigt er vores forsøg på at give et overblik over de eksisterende lægemidler på markedet og de lægemidler, der forskes i lige nu. I oversigten kan du også læse om, hvilke kriterier, præparater til SMA vurderes og godkendes efter, inden de kan tages i brug til behandling.
Det videnskabelige felt inden for behandling af SMA er kæmpestort og i hastig udvikling, og det er derfor umuligt at beskrive alle forskningsprojekter i en kort oversigt. Derfor beskrives kun forsøg med lægemidler, der er i den fase af forskningen, hvor de afprøves på mennesker, og for hvilke der findes offentliggjorte forskningsresultater.
RCFM følger udviklingen tæt, og oversigten vil derfor blive opdateret løbende. Seneste opdatering er fra februar 2023.
Årsagen til SMA og hvordan den angribes
Lige nu forskes der i at angribe SMA på fire forskellige måder: Ved at erstatte eller korrigere det defekte SMN1-gen
Når man vil erstatte et defekt gen med et raskt hos en person med SMA, indføres en funktionsdygtig kopi af SMN1-genet i cellekernen, som derefter kan producere normalt SMN-protein. Det er ikke muligt at indføre genet direkte i cellen, så man bliver nødt til at anvende en såkaldt vektor til at få genet derind. En vektor er en virus, der er modificeret, så den ikke gør folk syge, men som kan bruges til at ”inficere” cellen med det nye DNA.
Denne metode anvendes bl.a. i behandlingen Zolgensma som er udviklet af firmaet Novartis.
Ved at forbedre det dårligere fungerende SMN2 back-up-gen
Der findes en næsten identisk kopi af SMN1-genet kaldet SMN-2. Meget tyder på, at jo flere SMN2-kopier man har, jo mildere er sygdommen. Problemet er, at SMN-2-genet kun danner en lille smule af det funktionelle SMN-protein, Derfor forsøger forskere på forskellige vis at forbedre SMN2-genet, så det enten er i stand til at producere et helt protein, producere mere protein eller producere protein, der holder bedre.
Dette kan fx gøres ved hjælp af specialdesignede små molekyler kaldet antisenseoligonukleotider (ASO). Denne teknik anvendes i fx Spinraza.
Små molekyler
Forskerne arbejder også med at screene hundredetusindevis af andre specialdesignede små molekyler for at finde ud af, om nogle af dem kunne bruges i medicin, der giver et bedre fungerende SMN2-gen. Eksemp0ler på sådanne små molekyler, der kan anvendes som medicin, er Evrysdi, der fører til korrekt splejsning og dermed øger proteinniveauet.
Ved at beskytte musklerne for at forhindre tab af muskelkraft eller genoprette muskelkraften
Motorneuroner er en særlig type nerveceller, som dør, når man har SMA. Motorneuronerne er de tråde, der forbinder hjernen og rygmarven med musklerne, og når de dør, medfører det tab af muskelkraft og paralyse af musklerne. Forskere arbejder med en metode til at beskytte musklerne fra at blive paralyserede og øge deres styrke. Metoden reparerer ikke den genetiske fejl, men kan godt anvendes sammen med de behandlingsformer, som forsøger at styrke SMN-generne.
Metoden anvendes af firmaet Cytokinetics, som arbejder på at udvikle behandlingen Reldesemtiv, der øger musklernes evne til at trække sig sammen, og derved forbedre muskelstyrke og funktionsevne. Medicinen er tænkt til at kunne bruges i kombination med fx Spinraza, som en booster til at genoprette den tabte muskelkraft.
Ved at beskytte de motorneuroner, der er påvirkede af tabet af SMN-protein
I stedet for at beskytte musklerne, kan man også forsøge at forhindre, at motorneuronerne dør. Der er i øjeblikket ikke igangværende forsøg med denne metode.
Oversigt over behandlinger, der anvender de forskellige metoder
Nedenstående tabel viser, hvilke typer medicin – godkendte eller under udvikling – der anvender de forskellige metoder.
| Erstatte SMN1-genet | Optimere SMN2-genet | Beskytte motorneuroner | Beskytte musklerne |
| Zolgensma (Novartis) Godkendt | Spinraza (Biogen) Godkendt | Apitegromab (Scholar Rock) Fase 3 | |
| Evrysdi (Risdiplam, Roche) Godkendt | NMD670 (NMD Pharma) Fase 2 | ||
| Taldefgrobep Alfa (Biohaven) Fase 3 |
Hvad undersøger man i kliniske forsøg?
Om effektmål
Før man igangsætter et klinisk forsøg på mennesker, er det vigtigt at definere, hvad man ønsker forsøget skal vise noget om. I forsøg med personer med SMA kan de fx være mål om overlevelse, bedre vejrtrækningsfunktion, motorisk udvikling, bivirkninger og livskvalitet.
WHO har defineret seks grundliggende milepæle for motorisk udvikling, som studier på børn med SMA ofte refererer til. Disse er at: sidde selv, stå med støtte, kravle, gå med støtte, stå selv, gå selv.
Der findes en række standardiserede metoder og skalaer til at måle virkningen af en behandling. For at kunne sammenligne forskellige kliniske forsøg er det vigtigt, at man bruger de samme måleredskaber, og at de personer, der foretager målingerne, er uddannede i at bruge dem.
Ved behandling af børn med SMA anvendes metoderne CHOP INTEND (Children’s hospital of Philadelphia infant test of neuromuscular disorders) og Hammersmith functional motor scale expanded (HFMSE). Med disse metoder, kan man måle om der er sket ændringer i funktionsniveauet.
Signifikans
Det er også typisk de to metoder, der anvendes ved kliniske forsøg, til at måle om et resultat af et studie er signifikant. Dette gøres ved at vurdere forskellen mellem behandlet gruppe og ikke behandlet gruppe. Det er ikke tilstrækkeligt at der er en forskel; forskellen skal være signifikant. Dette betyder at forskellen skal være så stor, at den skyldes andet end den tilfældige variation, som altid vil være der.
Godkendelse til markedsføring
Det er resultaterne af de kliniske forsøg, der afgør, om en medicinsk behandling bliver godkendt til markedsføring af myndighederne. Medicinalvirksomheder, som ønsker at markedsføre et nyt lægemiddel i Europa, skal først søge om godkendelse til markedsføring hos Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA).
Hvis EMA godkender et nyt lægemiddel, er det op til de enkelte landes egne myndigheder at bestemme, om det skal anvendes i det pågældende land. I Danmark er det Medicinrådet, der vurderer, om nye lægemidler og nye indikationer kan anbefales som mulig standardbehandling, og som udarbejder fælles regionale behandlingsvejledninger.
Både EMA’s og Medicinrådets vurderinger foretages på baggrund af resultaterne af de kliniske forsøg.
For at blive godkendt som standardbehandling skal Medicinrådet vurdere, at der er tilstrækkelig evidens for, at et lægemiddel har klinisk merværdi sammenlignet med placebo. Evidens betyder, at der er ført videnskabeligt bevis for, at noget virker.
Igangværende forsøg
Forskere og klinikere arbejder konstant på at udvikle nye behandlinger til SMA. Herunder finder du en beskrivelse af de igangværende forsøg med medicin.
-
Dansk udviklet lægemiddel
NMD670 er et nyt lægemiddel baseret på små molekyler, som er udviklet af den Aarhus-baserede medicinalvirksomhed NMD Pharma.
NMD670 er et molekyle, der styrker musklernes evne til at trække sig sammen. Det gør det ved at blokere en kanal, der transporterer klorid ind i muskelcellerne og får musklerne til at slappe af. Ved at blokere kloridkanalen håber man at kunne øge musklernes styrke og funktion.
Metoden kan være nøglen til at udvikle behandlinger til andre neuromuskulære sygdomme, og NMD Pharma har da også både medicin til myastenia gravis og sjældne neuromuskulære sygdomme i deres pipeline.
Fase 2-forsøg for gående patienter med SMA 3
I slutningen af september 2023 fik den første patient med SMA en dosis NMD670 som led i et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret fase 2-forsøg på gående patienter med SMA 3. Forsøget skal vurdere sikkerhed og virkning af medicinen samt hvordan den tolereres af forsøgspersonerne.
Forsøget er opstartet i Leuven i Belgien, men både Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet deltager i forsøget.
Læs mere om forsøget på Study Record | ClinicalTrials.gov
Læs mere om teknologien bag medicinen her:
Klorid-kanal i muskelceller giver ny viden om muskelsygdomme – Københavns Universitet (ku.dk) -
Apitegromab fra Scolar Rock og Taldefgrobep alfa fra Biohaven er begge lægemiddelkandidater, der hæmmer aktiveringen af stoffet myostatin.
Myostatin er et naturligt protein, der normalt regulerer skeletmuskelvæksten, hvilket er en vigtig proces i udviklingen af sunde muskler. Proteinet er blandt andet kendt fra køer, som har en mutation, der sætter myostatin ud af spillet, og derfor giver køerne en enorm, uhæmmet muskelvækst.
Hos patienter med neuromuskulære sygdomme kan overaktiv myostatin begrænse væksten af musklerne. Derfor forsøger man ved hjælp af medicin at hæmme aktiveringen af myostatinet.
Apitegromab
- er afprøvet på 58 personer med SMA type 2 og 3 i 52 uger
- Efter 36 måneder resulterede behandlingen i statistisk signifikante forbedringer i motorisk funktion og mobilitet.
- Effektens synes at være størst hos yngre personer, selvom potentielle beskedne effekter hos ældre personer måske ikke er blevet påvist i den forholdsvis lille pilotundersøgelse.
- En fase 3-undersøgelse (SRK-015-003/SAPPHIRE) er i gang.
Taldefgrobep alfa
- afprøves lige nu i et fase 3-forsøg med ca. 180 patienter i aldersgruppen 4-21 år fra 53 steder rundt om i verden
- Der foretages en randomiseret, placebo-kontrolleret undersøgelse på 48 uger efterfulgt af 48 uger, hvor alle får medicinen.
- I forsøget undersøges effektiviteten og sikkerheden af taldefgrobep som supplerende behandling til Spinraza, Evrysdi og Zolgensma hos deltagere med SMA.
Godkendte behandlinger
I Danmark er tre lægemidler godkendt til behandling af SMA. Nedenfor gives der et overblik over resultaterne fra de kliniske forsøg med de tre lægemidler.
-
Forsøg med Spinraza
ENDEAR studiet (SMA 1)
Dette var forsøget, der gav Biogen autorisation til at markedsføre medicinen i USA. EMA fulgte trop med en godkendelse ca. et halvt år efter i juni 2017. Forsøget, som blev udført på 122 spædbørn med SMA type 1, viste, at lidt over halvdelen af de børn, som fik medicinen, opnåede en forbedring af deres motoriske milepæle, hvorimod ingen i kontrolgruppen opnåede en forbedring.
Ligeledes var risikoen for at dø eller at skulle være afhængig af permanent respirator reduceret med 50 % hos børn, som fik behandling. Jo tidligere i forløbet, børnene fik behandlingen, jo større var deres chance for at overleve og selvstændigt at kunne trække vejret. Hos 73 % af spædbørnene kunne der måles forbedring på CHOP INTEND-skalaen.
CHERISH studiet (SMA 2)
Resultaterne fra forsøget, som evaluerede behandling med Spinraza i en periode på 15 måneder, blev offentliggjort i New England Journal of Medicine i februar 2018.
126 børn med SMA2 (i alderen 2-12-år), som kunne sidde selv, men ikke gå, deltog i forsøget. Deltagerne skulle kunne bevæge sig og måtte ikke have brug for respirationshjælp eller mavesonde eller have skoliose. Der var både en testgruppe (84 personer) og en placebogruppe (42 personer). Testgruppen fik fire injektioner Spinraza, og placebogruppen gennemgik en procedure, der efterlignede den rigtige, ved at de blev bedøvede og fik lavet et snit i ryggen, der skulle foregive injektion.
Deres motoriske udvikling blev testet med Hammersmith Functional Motor Scale – expanded.
Hovedresultat: Forskerne målte en signifikant ændring mellem den behandlede gruppe og den ikke behandlede gruppe. Der var ikke forskel på de to grupper, i forhold til om de opnåede at kunne stå alene eller gå med støtte. Dette forsøg viste, at jo tættere børnene var på diagnosetidspunktet, jo bedre udbytte havde de af medicinen.
SAS studiet (Spinraza in Adult Spinal Muscular Atrophy)
Studierne med Spinraza fortsætter. Der er i efteråret 2018 opstartet et forsøg i USA med Spinraza til voksne personer med SMA 2 og 3, hvor man vil undersøge på gangfunktion (hos gående personer med SMA 3 og armfunktion hos siddende personer med SMA 2 og 3) samt et multicenterstudie (flere lande) med behandling af børn, der har génforandringen, men endnu ikke har symptomer. Studiet forventes færdigt i 2022.
Opfølgningsstudie på personer med SMA 2 og 3
I mellemtiden har man offentliggjort resultaterne fra et lille studie, der over knapt to år, har undersøgt langtidsvirkningerne af Spinraza-behandlingen, og som også inkluderede ældre personer med SMA .
I studietdeltog 28 personer, som alle havde deltaget i et tidligere studie af Spinraza. Ved begyndelsen af de første studier havde deltagerne en alder på mellem 2-15 år. Dvs. at studiet blev udført på børn, der allerede havde fået behandling med Spinraza og det siger derfor ikke noget om, hvilken virkning medicinen har på ældre børn og voksne, som aldrig har fået præparatet før.
Studiet viste, at der er en langtidseffekt af Spinraza, idet virkningen fortsætter eller som minimum vedligeholdes over tid (op til tre år). For personer med SMA II viste studiet en effekt med en stigning i armfunktion. For personer med SMA III var der også effekt på armskalaen og gangfunktionen.
Studiet har desværre nogle svagheder, hvilket betyder, at resultaterne ikke regnes for sikre, og de viser ikke noget om, hvordan resultaterne er relateret til alder. Vi ved derfor ikke, om der er forskel på Spinrazas virkning hos yngre og ældre personer. Noget tyder dog på, at alder og varighed af symptomer har betydning for de muskler, der ligger længst fra kroppen. Jo mere man er vokset, inden man påbegynder handlingen, jo sværere er det at genvinde muskelkraften (fordi der er længere ud til musklerne).
Faktaboks – Medicinrådets anbefaling af Spinraza
Medicinrådet anbefaler Spinraza som standardbehandling til følgende grupper af patienter med SMA: - børn med SMA 1, som ikke er i permanent respiratorbehandling
- personer med SMA type 2 og 3 mellem 6 og 17 år, som ikke er i permanent respiratorbehandling med trakeostomi eller anvender non-invasiv respirator i mindre end 16 timer pr. døgn/i mere end 21 dage
- og personer med SMA type 2 og 3 mellem 18 og 25 år, som opfylder samme kriterier som ovenfor og visse andre funktionsmæssige kriterier.
Anbefalingerne er foretaget på baggrund af resultaterne fra de kliniske forsøg med medicinen.
Medicinrådet anbefaler ikke, at Spinraza kombineres med andre lægemidler mod SMA, da der aktuelt ikke er dokumentation for bedre effekt ved at kombinere flere behandlinger. Patienter, som er i behandling med Spinraza, kan skifte til behandling med risdiplam, hvis virkning Medicinrådet sidestiller med Spinraza. Risdiplam er anbefalet som førstevalg til alle patienter, fordi det er det billigste at bruge.
-
Forsøg med Zolgensma (på forsøgsstadiet kaldet AVX-101)
Medicinalfirmaet Novartis har udviklet en metode, hvormed de med en modificeret virus kan indføre det SMN-gen, der er nødvendigt for at producere SMN-protein. Denne medicin kan gives som almindelig indsprøjtning i blodbanen og skal kun gives en gang i hele ens levetid.
I et forsøg med 15 spædbørn med SMA type 1 undersøgte man sikkerheden og virkningen af AVX-101. Der var ingen kontrolgruppe, men man brugte naturhistorien (beskrivelsen af sygdommens naturlige forløb) som sammenligningsgrundlag. Ingen af deltagerne havde brug for hjælp til vejrtrækning ved 20 måneders-alderen og man kunne måle markante fremskridt i funktionstesten. Ni ud af tolv kunne side selvstændigt i 30 sekunder, (to deltagere kom senere til at gå).
Konklusion: Forsøget viste markant forbedring i overlevelse og vejrtrækning og bedre muskelfunktion sammenlignet med naturhistorien.
De to spædbørn, der senere kom til at gå, var yngre end de andre, da de fik behandlingen, hvilket også her tyder på, at jo tidligere i livet man får behandlingen, jo bedre virker den.
Opfølgning på forsøg
Novartis har udført i tre forsøg i både USA og Europa på henholdsvis præsymptomatiske børn, børn med SMA1 under 6 måneder og børn, der har haft symptomer inden de fyldte 6 måneder. Alle studier viser at en enkelt dosis Zolgensma kan give, hvad der betegnes som en hurtig, signifikant og klinisk meningsfuld virkning for patienter med SMA. Virkningen har vist sig at holde hos børn, der fik deres dosis for fem år siden.
Nye forsøg
Novartis planlægger at starte en nyt globalt fase-3-fosøg, som skal vurdere sikkerhed og virkning af Zolgensma på over 100 i patienter med SMA type 2 mellem 2 og 18 år, som kan sidde, men ikke gå, og som ikke tidligere har fået en behandling. Forsøget har fået navnet STEER.
Markedsføringstilladelse og Medicinerådets anbefalinger
Novartis fik i slutningen af maj 2019 tilladelse til at markedsføre medicinen i USA under navnet Zolgensma. EMA godkendte medicinen til markedsføring i Europa i marts 2020.
Medicinrådet i Danmark anbefaler medicinen som standardbehandling til spædbørn med SMA type 1, der får behandlingen, inden de bliver seks måneder, og ikke er i permanent ventilationsbehandling i mere end 16 timer i døgnet. Anbefalingen omfatter også spædbørn, der er født med sygdommen, men endnu ikke har haft symptomer.
-
Forsøg med Evrysdi (Risdiplam)
Risdiplam, som nu markedsføres under navnet Evrysdi, er ligesom Spinraza en behandling, der forsøger at modificere det mindre effektive SMN2-backup gen. Medicinen gives som en væske gennem munden, hvorfra den spreder sig til hele kroppen og forsøger at få SMN2-genet til at danne mere SMN-protein for at beskytte motorneuronerne og øge muskelfunktionen.
Forsøgene med Risdiplam er lige nu i fase tre, dvs. den sidste fase af forsøg, hvor medicinen testes på mennesker, for at man kan få bevis for dens virkning. Medicinen testes for forskellige typer SMA i forskellige aldersgrupper:
FIREFISH – er et forsøg for spædbørn med SMA 1 i alderen 1-7 måneder. Alle ved, at de får medicinen. De foreløbige resultater af FIREFISH-studiet viser en forbedring af siddefunktionen hos lidt under halvdelen af deltagerne efter behandling i otte måneder. Ca. en tredjedel har opnået at kunne rulle om på siden og ca. halvdelen har opnået at kunne sparke og holde hovedet oprejst. Disse milepæle er målt efter Hammersmith-skalaen.
SUNFISH – er et forsøg med børn og unge fra 2 til 25 år med SMA 2 og 3, der sammenligner ændring i funktion hos personer, der får medicinen, og en kontrolgruppe, der får placebo (ikke virksomt medicin). Helt nye resultater (februar 2020) efter ét års behandling, viser, at deltagere, der fik medicinen opnåede en lille men signifikant ændring i funktion sammenlignet med kontrolgruppen. Den største forandring blev set hos de yngste deltagere (2-5 år), mens deltagere i gruppen 18-25 år opnåede en stabilisering i funktionsevnen (dvs. hverken forværring eller forbedring) over de 12 måneder.
JEWELFISH – er et forsøg med personer i alderen 6 måneder til 60 år med SMA 2 og 3, som tidligere har været med i andre kliniske forsøg. Alle ved, at de får medicinen. Et delstudie efter 12 måneder viser i lighed med andre studier at medicinen er sikker. De fulgte personer har fordoblet deres andel af SMN-protein og haft stabil motorisk funktion. Forsøget fortsætter i yderligere 12 måneder.
Et nyt studie, kaldet RAINBOWFISH, undersøger fem nyfødte børn, der er diagnosticeret præsymptomatisk, dvs. at de er fundet ved screening og endnu ikke har symptomer. Forsøget skal måle, hvor mange af de nyfødte, der kan sidde ved egen hjælp efter 12 måneders behandling. To af børnene har to SMN-kopier, tre har mere end to SMN-kopier. Foreløbige resultater efter 12 måneder viser, at alle børn har opnået at sidde selvstændigt samt at kunne rulle rundt og kravle. Fire af dem har kunnet stå og gå uden hjælp.
Godkendt i USA og EU
EMA meddelte i december 2018, at de mener, at risdiplam har potentiale til løfte behandlingen af SMA, og derfor har de tildelt såkaldt Prime-status til midlet, hvilket betyder, at det kan komme hurtigere gennem processen med vurdering og eventuel godkendelse til markedsføring.
FDA godkendte præparatet til behandling af alle ned til to måneder med SMA i efteråret 2020. EMA fulgte trop i marts 2021 og godkendte Risdiplam til behandling af alle med SMA type 1, 2 og 3 med to til fire SMN2-kopier.
Anbefaling i Danmark
Medicinrådet anbefaler Risdiplam som standardbehandling til følgende grupper af patienter med SMA: - børn med SMA 1, som ikke er i permanent respiratorbehandling
- personer med SMA type 2 og 3 mellem 6 og 17 år, som ikke er i permanent respiratorbehandling med trakeostomi eller anvender non-invasiv respirator i mindre end 16 timer pr. døgn/i mere end 21 dage
- og personer med SMA type 2 og 3 mellem 18 og 25 år, som opfylder samme kriterier som ovenfor og visse andre funktionsmæssige kriterier.
Medicinrådet anbefaler ikke, at risdiplam kombineres med andre lægemidler mod SMA, da der aktuelt ikke er dokumentation for bedre effekt ved at kombinere flere behandlinger. Til gængæld er det muligt for patienter, som er i behandling med Risdiplam at skifte til behandling med Spinraza og vice versa, da effekten af de to produkter vurderes at være den samme.
Risdiplam er anbefalet som førstevalg til alle patienter, fordi det er det billigste at bruge.
Screening af nyfødte
Resultaterne fra de fleste forsøg med ny medicin til SMA viser, at jo tidligere i forløbet medicinen gives, jo bedre virkning har den, og allerbedst er det, hvis medicinen kan gives præsymptomatisk, dvs. inden der opstår symptomer. I Danmark blev newborn screening indført i starten af 2023.
Hvor kan jeg finde mere information?
RCFM følger med i forskningen, men kan ikke beskrive alle de forsøg, der er i gang verden over. Hvis du ønsker et overblik over alle igangværende forsøg og forskningsprojekter, kan du besøge siden clinicaltrials.gov, hvor du kan søge på forskellige diagnoser eller præparater.
TREAT-NMD er et internationalt netværk for forskning i muskelsvind. På deres hjemmeside kan man læse om, hvad der foregå både i den førkliniske (preclinical) og kliniske forskning (clinical).
Neurologisk tidsskrift er et dansk onlinemedie, som skriver om forskning og behandling af neurologiske sygdomme, herunder muskelsvind. Det er muligt at abonnere på deres nyhedsbrev. Her kan du læse et temanummer om genterapi, som bl.a. handler om medicin til SMA.
