Forskning i medicin mod ALS

Forskning i medicin mod ALS

20. juni 2019

ALS er en særdeles kompliceret sygdom at behandle, og der er ingen kur lige om hjørnet. Det skyldes, at man endnu ikke ved præcis hvor og hvordan ALS opstår: Måske er der en mutation (fejl) i et eller flere af de op til 60 forskellige gener, man indtil nu har identificeret, der kan være involveret i ALS. Måske er der en mutation i et gen, man endnu ikke har identificeret. Men der er formentlig også en række andre sygdomsfremkaldende mekanismer, der endnu ikke er kendte. Over hele verden gennemføres der mange forsøg og studier med det sigte at lave medicin, der kan lindre sygdommens symptomer og forhale dens udvikling og, på længere sigt, kurere den. Læs her om nogle af mekanismerne bag ALS, og se en oversigt over medicin mod ALS, der er under udvikling.

 

Af Rasmus Dahl

 

I Europa er kun et lægemiddel godkendt til behandling af Amyotrofisk Lateral Sklerose (ALS). Det er Rilutek, der har en veldokumenteret, men desværre begrænset effekt. I bedste fald medfører behandling med Rilutek en forøget levetid på 2-3 måneder, men deer forskes heldigvis i mange nye præparater.

Næsten 350 kliniske studier var hvad en søgning på den amerikanske database Clinical Trials (www.clinicaltrials.gov) viste ved en søgning på forsøg med ALS siden 2005.

Nedenfor kan man se en liste over de forsøg med medicin, der er længst fremme. Da man endnu ikke kender den grundlæggende årsag til ALS, er det ikke muligt at målrette forskningen i medicin, og det er derfor ikke realistisk at kunne lave en kur mod sygdommen. Perspektivet i den aktuelle forskning er at sinke sygdommens progression og lindre følgesymptomerne.

Ingen af de nedenfor omtalte præparater er klar til at søge om markedsføringstilladelse. Der kommer til at gå adskillige år, før en evt. ny medicin kan forhandles i Danmark.

ALS har været beskrevet som sygdom i ca. 150 år. Sygdommen viser sig i to forskellige former: Spinal ALS og Bulbær ALS.

Disse former adskiller sig på flere områder bl.a. ved overlevelsestiden og rækkefølgen af symptomernes opståen. Men de har begge det til fælles, at årsagerne til sygdommen kan føres tilbage til centralnervesystemet: Til det øvre motorneuron hvor hjernen sender signal til rygmarven og til det nedre motorneuron, hvor nervesignalet sendes fra rygmarven ud i det motoriske nervesystem. Herfra sendes et signal til musklerne for at få dem til at trække sig sammen.

Man får ALS i dens bulbære form, hvis det er kranienerverne i hoved-halsområdet, der rammes først, og rammes man i nerverne i hals-, bryst- eller lænde-området får man formen Spinal ALS.
Ved den bulbære form begynder symptomerne med problemer med at tale og synke, og ved Spinal ALS er de første symptomer slaphed, kraftesløshed og sitren i musklerne. Som sygdommen udvikler sig, spreder symptomerne sig til alle fire områder.

Læs mere om ALS her: http://rcfm.dk/diagnoser/als/

Hvorfor får man ALS?

Når man får ALS, går motorneuronerne til grunde, og der opstår en inflammationstilstand (betændelsestilstand) i nerverne. Det kan der være mange forskellige årsager til.

  • Der kan være skader på myelinskederne, der ligger som isolering uden på nervecellerne.
  • Der kan være en fejlfunktion i immunforsvaret: Macrofager og t-celler (der er en del af kroppens forsvar mod infektioner og inflammationer) fungerer ikke efter hensigten og angriber i stedet nervecellerne. Cellernes microglia er også en del af immunsystemet, og de kan vende sig mod de nerveceller, de skulle beskytte.
  • Der kan være fejl i den neuromuskulære forbindelse, hvor signalet fra nervesystemet møder musklen og oversættes til en muskelreaktion.
  • Der kan være tale om oxidativt stress, hvor kroppen har for højt et niveau af frie radikaler; det medfører en ophobning af stoffer, der er giftige for cellerne.
  • Mutationer (fejl) i et eller flere gener kan modarbejde eller forhindre kroppens naturlige virkemåde.
  • Der kan være tale om at nogle af de proteiner, der hjælper nervecellerne med at forsvare sig mod giftstoffer, ikke bliver foldet rigtigt ud, så de ikke kan udføre deres funktion.
  • Der kan også være en ‘fejlfunktion’ i cellernes energicentraler mitokondrierne.
  • ALS kan (måske) udløses af forhold i omgivelserne.

5-10 % af alle tilfælde af ALS er arvelige. Mennesker med den arvelige form har i 20 % af tilfældene en mutation i SOD1-genet, der står for at lave SOD1-protein, der er vigtigt for cellestofskiftet. Det medvirker bl.a. til at gøre skadelige stoffer til stoffer, der er uskadelige for cellen. Når der er en mutation i SOD1-genet, foldes SOD1-proteinet ikke rigtigt ud, og proteinet kan ikke udføre sin opgave i cellen.

Men også mennesker med ikke-arvelig ALS kan få en mutation i SOD1-genet – og i mange andre gener. Forskere peger på, at der kan være over 60 forskellige gener involveret i ALS. På nuværende tidspunkt er det derfor ikke muligt at behandle ALS med genterapi, da man endnu ikke har noget overblik over hvilke gener, der er involveret, og hvad deres funktion er.

Alle de ovennævnte årsager til ALS medfører en degeneration (ødelæggelse) af nervecellerne, og fælles for behandlingsforsøgene er, at de retter sig mod en eller flere af de ovennævnte sygdomsårsager. På nuværende tidspunkt er det ikke realistisk at forvente, at nogle af disse forsøg vil kunne resultere i en kur, der kan helbrede ALS. Målet er at modarbejde den degeneration og inflammation, der følger med og derved lindre og forhale symptomerne på sygdommen.

Faserne i medicin-udvikling

Det tager lang tid at udvikle ny medicin mod en kompliceret sygdom. For at sikre at man laver et sikkert og virksomt præparat, der ikke har alvorlige bivirkninger, gennemløber udviklingen en række faser.

Forskerne starter med forsøg i laboratoriet i petriskåle og reagensglas og senere med brug af forsøgsdyr, typisk mus, men også nogle gange hunde. Hvis resultaterne af dette arbejde ser lovende, ud fortsætter man til de kliniske forsøg, som man udfører på mennesker.

Fokus for fase 1 er om præparatet er sikkert at bruge. Derefter følger fase 2, hvor målet er at undersøge om præparatet er virksomt. Hvis udfaldet af fase 2 er positivt fortsætter man til fase 3, hvor man forsøger at vise (bevise), at præparatet har en god virkning på de patienter, der skal have medicinen. Her udfører man ofte forsøg med en større gruppe forsøgspersoner, hvoraf nogle får medicinen, mens andre får snydemedicin (placebo).

Laboratory Pipette with Blue Liquid Over Glass Test Tubes.

Hvis også fase 3 resulterer i et positivt resultat kan producenten ansøge om tilladelse til at sælge medicinen. I USA ansøger man FDA, der er USA’s modstykke til Sundhedsstyrelsen, og i Europa ansøger man EMA, der er EU’s lægemiddelorgan, om markedsføringstilladelse. Når en ny medicin er godkendt i EMA, kan den i praksis sælges i alle EU lande.

Ny medicin (og især til meget små patientgrupper) er ofte meget kostbar. For at prioritere midlerne i sundhedsvæsnet har man i Danmark oprettet ”Medicinrådet”, der har til opgave at afgøre, om et nyt præparat skal tilbydes som standardbehandling. Medicinrådet vurderer ikke bare medicinens effektivitet og sikkerhed, men også de udgifter en behandling medfører. Derfor er det ikke alle typer ny medicin, der bliver godkendt af EMA, der kommer på markedet i Danmark.

Hvis medicinen har fået markedsføringstilladelse, fortsætter man ofte med at følge medicinen for at se, hvordan den fungerer på længere sigt. Her er der fokus på langtidsvirkninger og -bivirkninger. Denne fase forløber typisk over flere år og kaldes fase 4.

Det tager rigtig lang tid at udvikle en ny medicin. Der kan nemt gå 10 år, fra man starter med de første forsøg i fase 1, til man er klar til at sælge medicinen. Og i de 10 år er der løbende udviklingsforsøg, der ender med at producenten må konkludere, at det udviklede præparat ikke kan leve op til forventningerne.

Oversigt over forsøg med at lave medicin mod ALS

Langt de fleste studier i medicin mod ALS drejer sig om nye præparater, men I en mindre del undersøger man om lægemidler, der allerede er godkendt til behandling af andre sygdomme, kan bruges til at behandle ALS. Det gælder fx lithium, der er et middel mod depression og mani. En del forsøg afdækker nye præparaters effekt, når de gives sammen med Rilutek.
Nedenfor er en oversigt over de forsøg med medicin mod ALS, der er længst fremme. Af hensyn til listens omfang har det været nødvendigt at frasortere de mindst relevante kliniske forsøg.

Kliniske forsøg med medicin mod ALS, der er aktive og er i fase 2 eller3

Produktnavn Ansvarlig for forsøget
Acthar Neuromuscular Research Center, Phoenix, Arizona,
AMX0035 Amylyx Pharmaceuticals
Arimoclomol Orpha-zyme A/S
AT-1501 Anelexis Therapeutics
BIIB067 (IONIS-SOD1Rx Biogen og IONIS
BIIB078 (IONIS-C9Rx) Biogen og Ionis Pharmaceuticals
Biotin American university of Beirut medical center,
Colchicine Centro Sla, University of Bari, Bari, Italy
Cu(II)ATSM Procypra Therapeutics
DNL747 Denali Therapeutics
Fasudil University Medical Center Göttingen, Göttingen, Germany
Fycompa Johnny S. Salameh, Beirut, Lebanon
H. P. Achtar Mallinckrodt Pharmaceuticals
Ibudilast MediciNova
IC14 Implicit Bioscience
ILB TIKOMED Neurogenix
IPL344 Immunity Pharma
KPT-350 Karyopharm Therapeutics
Lacosamide Chiba University Hospital, Chiba, Japan
ld-IL-2 Centre Hospitalier Universitaire de Nimes
Lithium and Valproat dual treatment Instituto Nacional de Neurologia Y Neurocirugia Mvs, Mexico
L-Serine Brain Chemistry Labs, Institute for Ethnomedicine
MD1003 Hospital Gui De Chauliac, Montpellier, France
Memantine Phoenix Neurological Associates, Phoenix, Arizona,
methylcobalamin Nagoya University Hospital, Nagoya, Aichi, Japan
Perampanel Kitasato University East Hospital, Kanagawa, Japan
Pimozide South Health Campus, Calgary, Alberta, Canada
Ranolazine University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas,
Rapamycin Centro Sla, Irccs A.O.U. S.Martino Ist, Genova, Genova, Italy
Recombinant Human Erythropoietin (rhEPO) Hanyang University Seoul Hospital
RNS60 Massachusetts General Hospital, Boston,
Triumeq Macquarie Neurology, North Ryde, New South Wales, Australia

For at begrænse listen er kun forsøg i fase 2 og fase 3 medtaget. Siden 2005 har der i en international database (clinicaltrials.gov) været registreret 91 fase 1 forsøg, men da der er en relativt stor del af fase 1-studierne, der aldrig resulterer i en medicin, der kan markedsføres, er de ikke medtaget. I samme periode har der været 154 kliniske forsøg, der nu er afsluttede. Disse forsøg er heller ikke medtaget, dvs. at listen kun omfatter aktive forsøg. Forsøg med stamceller, kosttilskud og diæter er heller ikke medtaget, ligesom forsøg, der kun retter sig mod enkelte af symptomerne ved ALS (fx overdrevent mundvand eller muskel-sitren), heller ikke er med.

De vigtigste kilder til denne oversigt er:

/rada