Myasthenia gravis
Myastenia Gravis – MG, er en kronisk autoimmun sygdom, som skyldes en neuromuskulær transmissionsdefekt pga. cirkulerende antistoffer mod forskellige muskelreceptorer, medførerende nedsat muskelkraft med et fluktuerende symptombillede.
-
Forekomst
Sygdommen er erhvervet og ikke genetisk betinget. Både mænd og kvinder kan få sygdommen, hvor den indbyrdes fordeling varierer afhængig af alder: Under 40 år ses der flere kvinder end mænd (3:1), mellem 40 til 50 år ses en ligelig fordeling, og +50 år ses en overvægt af mænd (2:1).
Incidens i DK: 9,2 per mio. indbygger
Prævalens 180 per mio. indbygger
Årsag
Sygdommen forårsages af en forstyrrelse af synapsen mellem nerve og muskel pga. dannelse af antistoffer mod den muskulære receptor. I ca. 85 % af tilfældene drejer det sig om antistoffer rettet mod acetylkolinreceptoren (AChR), i ca. 6 % af tilfældene antistoffer mod muskelspecifik tyrosinkinasereceptor (MUSK), hvor fænotypen ofte ses sværere end ved førstnævnte. I ganske få tilfælde (aktuelt ikke observeret i Danmark) drejer det sig antistoffer mod lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4) som angives at udgøre 2-4% af alle patienter i sammenlignelige lande, som ofte præsenterer sig ved at mildere forløb.
Det er ikke muligt at identificere antistoffer hos alle patienter.
Antistofferne blokerer muskelreceptorerne og hindrer derved fx acetylcholin i at signalere til musklen. Efterhånden som flere af receptorerne blokeres og acetylcholinen samtidig nedbrydes i synapsespalten af enzymet acetylcholinesterase vil det medføre nedsat muskelkraft.
Monitorering af antistoffer kan benyttes som indikator hos den enkelte, men kan ikke benyttes som sammenligningsgrundlag mellem forskellige personer.
Der ses ingen klinisk forskel mellem tilfældene hvor det er muligt at identificere antistoffer, og dem hvor det ikke er.
Kilder
-
Symptomerne ved myasteni er udtrætning af muskulaturen og kraftnedsættelse, som forværres eller opstår ved gentagne kontraktioner, og som bedres igen efter hvile. Der ses dog betydelige individuelle forskelle i sygdomsforløbene, men også hos den enkelte ofte en døgnvariation, hvor der ses sværere symptomer sidst på dagen.
MG præsenterer sig hos ca. 85 % med okulære symptomer (ptose og diplopi). Sjældnere (ca. 15 %) ses debutsymptomer isoleret i ekstremiteter, halsekstension (drop-head) eller respirationsmusklerne. Ca. halvdelen vil i forløbet opleve bulbære symptomer som dysfagi, dysartri og påvirkning af ansigtsmuskler. I løbet af det første år efter debut, bliver symptomerne ofte mere generaliserede, men cirka 25 % af patienterne vedbliver med udelukkende at have okulære symptomer.
Der ses ofte asymmetri og et varierende symptombillede, specielt omkring øjne og ansigt. Ved en generaliseret affektion rammes de proksimale muskelgrupper langt hyppigere end de distale. Hos ca. 10-20 % (prævalens stiger med alderen) vil der kunne påvises thymom ved diagnosetidspunktet, som i sjældne tilfælde kan være malignt.
MG er associeret til en øget forekomst af andre autoimmune sygdomme, fx thyroidea sygdom, systemisk lupus erythematosus og reumatoid arthritis. Det estimeres, at ca. 15% af MG patienterne har en anden autoimmun sygdom end MG.
Med den rette behandling, vil mange kunne holdes næsten symptomfri, især når behandlingen suppleres med de rette sociale støtteforanstaltninger. En del vil dog have symptomer, selv om behandlingen er forsøgt optimeret.
Kilde: Retningslinjer for myastenibehandlingen i Danmark 2017
Uanset behandling klager mange personer med myasteni over træthed. Trætheden kan indfinde sig ved fysiske belastninger, men kan også være til stede fra morgenstunden. Der er i RehabiliteringsCenter for Muskelsvind (RCFM) erfaring for, at symptomerne kan forværres i tilfælde af stress og/eller i forbindelse med svære problemer af fysisk, psykisk eller social karakter.
-
Medicinsk behandling
Ved myasthenia gravis er det muligt at tilbyde medicinsk behandling. Behandlingen varetages af de regionale og højt specialiserede neurologiske afdelinger i Danmark og følger international standard. Der findes ingen kurativ behandling, men der findes en omfattende dokumentation for at symptomerne kan mindskes og ikke mindst, at sygdommens karakteristiske svingende natur kan gøres mindre udtalt.
I de nationale retningslinjer anbefales hurtig initiering, da der ved for langsom opnåelse af en medicinsk velkompenseret myasten tilstand er risiko for myasten krise (myasten krise defineres, som akut opstået respiratorisk insufficiens med behov for mekanisk ventilation hos patienter med neuromuskulær svækkelse som følge af MG). Særlig risiko ses i forbindelse med sygdomsdebut, hvor tilstanden ofte progredierer over få måneder, men også i forbindelse med infektioner, se afsnit omkring myasten krise.
Behandlingsstrategien ved debut af MG er derfor hurtig afklaring af behov for immunosuppressiv behandling og monitorering af den kliniske tilstand: I løbet af de første 1-2 måneder skal det afklares, om der er behov for immunosuppression og indenfor det første halve år skal der være taget stilling til, om immunosuppressiv kombinationsbehandling skal iværksættes. Der er derfor behov for hyppige kliniske kontroller det første halve år.
Alle patienter behandles initialt med pyridostigmin (Mestinon). Hos en del patienter har pyridostigmin i monoterapi tilstrækkelig effekt initialt i forløbet, hvorimod resten af patienterne har behov for supplerende immunosuppression. Immunosuppression foretages med et eller flere præparater i kombination. Kun hos et mindre antal patienter kan der ikke opnås et tilfredsstillende antimyastent respons med de almindelige immunosuppressiva. Der findes til disse patienter nye behandlingsmuligheder med bl.a. monoklonale antistoffer (fx rituximab).
Tre typer medicinsk behandling
Den farmakologiske behandling for MG kan således inddeles i tre grupper.
- Symptomatisk,
- Immunsupprimerende behandling
- Immunmodulerende
(A) Symptomatisk behandling
Acetylcholinesterase-behandling. Den immunologiske forstyrrelse kompenseres ved at øge koncentrationen af acetylkolin i synapsen (ved at hæmme nedbrydningen af acetylcholin). Virkningen er hurtigt indsættende (1-2 timer) og behandlingen anvendes som langtidsbehandling og ved myasten forværring.
(B) Immunsupprimerende behandling
Immunsuppressiva (fx Imurel, Metrothrexat m.fl.) er den foretrukne langtidsbehandling ved moderat til svær MG. Virkningen indtræder i løbet af få måneder. Glukokortikoider har en hurtigere indsættende virkning (uger), indtager virkningsmæssigt en mellemposition mellem (B) og (C), og bør i store doser (>15 mg) kun anvendes i en kortere periode pga. bivirkningerne. Immunsupprimerende behandling forårsager risiko for lymfopeni.
(C). Immunmodulerende behandling
Plasmaferese og immunglobulin. Behandlingen påvirker immunresponset uden suppression af lymfocytter og plasmaceller. Virkningen indtræder i løbet af få dage og varer typisk 2-4 uger. Behandlingen anvendes ved betydelig myasten forværring og truende myasten krise
Tymektomi (kirurgisk fjernelse af tymus)
Ved MG og billedmæssig mistanke om thymom, bør tymus fjernes kirurgisk, da der er risiko for lokal spredning. Indgrebet er ikke akut og bør foretages, når patienten er velbehandlet med stabil myasten tilstand. Kun meget høj alder eller dårlig almentilstand er kontraindikationer.
Ca. 70 % af patienter med MG har lymfoid follikulær hyperplasi i tymus. Det formodes, at tymus hos patienter med MG inducerer dannelsen af acetylkolinreceptorantistoffer (AChR-ab).
Tymektomi anbefales ikke hos patienter med MG med antistoffer mod MUSK, LRP4, ved okulær MG, eller mild generaliseret MG uden thymom pga. manglende dokumentation for effekt af tymektomi ved disse tilstande.
Ved moderat eller svær generaliseret ACh-ab seropositiv MG uden thymom kan tymektomi overvejes, især hos yngre i de første år efter diagnosen og ved utilfredsstillende respons på immunsupprimerende behandling med henblik på at fremme klinisk remission hos denne gruppe patienter.
Kilde: Retningslinjer for myastenibehandlingen i Danmark 2017
Træning og fysioterapi
Udover de medicinske tiltag er træning og fysioterapi en vigtig del af behandlingen, hvor formålet er at vedligeholde ledbevægeligheden og muskelkraften samt forebygge muskelspændinger fx i form af smerter i nakken som følge af fejlbelastninger. Øvelsesprogrammet kan sammensættes af en fysioterapeut med erfaring i sygdommen, således at man ikke træner for hårdt og hele tiden har mulighed for at tilpasse programmet til de kræfter, man har.
Nogle personer med myasteni har stor glæde af at svømme regelmæssigt, enten i et særligt varmtvandsbassin eller i almindelig svømmehal. Andre føler ikke gavn af denne træning, fordi vandets modstand udtrætter musklerne, eller fordi det varme vand gør dem slappe.
-
Særlig risici ved medicinsk behandling
Talrige substanser kan interferere med den synaptiske transmission og derved forværre MG eller demaskere en latent forstyrrelse. Der bør derfor være en øget opmærksomhed på en evt. symptomforværring ved enhver ny ordination.
Listen over sådanne farmaka er meget lang, men de i praksis vigtigste medikamina og stofgrupper er: muskelrelaksantia af curare-typen og nogle antibiotika (aminoglykosider, DNA-gyrasehæmmere (=flourquinoloner) og makrolider) foruden D-penicillamin og chloroquin.
RCFM har i forbindelse med COVID-19 udarbejdet et kort med oplysninger om, hvad man som fagperson bør være opmærksom på i forbindelse med indlæggelse.
I praksis afhænger risikoen for interaktionen for de fleste stoffer af, hvor velkompenseret patientens MG er. Problemet er størst ved den symptomatiske patient med generaliseret sygdom. Der skal således altid foretages en individuel afvejning, der tager hensyn til indikationen og den myastene tilstand.
-
Generel anæstesi (GA) ved MG er i reglen uproblematisk, men kræver særlig agtpågivenhed. Selv velkompenserede MG patienter anbefales derfor henvist til et hospital med anæstesiologisk og neurologisk erfaring med neuromuskulære sygdomme.
For at undgå perioperative og især postoperative komplikationer (forlænget respiratorbehandling, hypoventilation, aspiration mm.) er det vigtigt forud for en operation i GA, f.eks. en tymektomi, at opnå en optimal medikamentel behandling af patientens MG. Denne optimering kan evt. accelereres ved forudgående plasmaferese eller IVIG behandling.
Anvendelse af muskelrelaksantia kan være problematisk, da MG medfører en øget følsomhed for nondepolariserende stoffer (fx Nimbex, Esmeron, Mivacron) og dermed risiko for en forlænget virkningsvarighed.
Depolariserende stoffer (Suxamethon) har en acetylcholinlignende virkningsmekanisme og har derfor ved MG en nedsat effekt. Actylcholinesterasehæmmere som neostigmin og pyridostigmin forlænger derimod Suxamethon effekten uforudsigeligt – ofte i flere timer (”dual block”). Suxamethon bør derfor principielt ikke anvendes ved MG.
-
Immunosupressiv behandling: graviditet og amning
Rådgivning i forbindelse med graviditetsønske, fertilitet, svangerskab, fødsel og amning især mht. implikationer af den immunosupressive vedligeholdelsesterapi er en hyppig og væsentlig opgave i et MG ambulatorium. Opgaven er kompleks og svær at overskue på grund af de talrige behandlingsmuligheder, og afhænger naturligvis af patientens køn og om rådgivningen gives før eller efter konceptionen. For at lette overblikket og især patientrådgivningen er de forskellige situationer, spørgsmål og anbefalinger mht. fertilitet, antikonception, graviditet, teratogenicitet, abortrisiko, medicinsk indiceret abort og amning derfor resumeret i nedenstående tabel 2 og 3 (1,2,3,4)
Behandling med acetylcholinesterasehæmmere (Mestinon®, neostigmin) kan fortsætte under graviditeten og kan evt. gives intravenøst under fødslen.
Graviditet og fødsel (fold ud)(kilde retningslinjer)
Rådgivning i forbindelse med graviditetsønske, fertilitet, svangerskab, fødsel og amning især mht. implikationer af den immunosupressive vedligeholdelsesterapi er en hyppig og væsentlig opgave i et MG ambulatorium.
Behandling med acetylcholinesterasehæmmere (Mestinon®, neostigmin) kan fortsætte under graviditeten og kan evt. gives intravenøst under fødslen.
Forløbet af MG under graviditet mht. opblussen eller bedring af sygdommen er uforudsigelig. I 1. trimester vil ca. ⅓ opleve en forværring, men også efter fødslen kan der ses forværring. Det anbefales at patienterne forud for en planlagt graviditet dels drøfter de relevante aspekter og dels planlægger forløb, behandling og kontrol med den behandlende neurolog.
Mødre med MG har ikke øget forekomst af spontan abort, præmaturitet eller lav fødselsvægt, men der er øget frekvens af perinatal spædbarnsdødelighed.
MG patienter der udvikler præeklampsi og eklampsi bør ikke behandles med Mg-sulfat som interfererer med acetylcholinfrigørelse og dermed kan udløse udtalt forværring.
Gravide med myasthenia gravis bør følges på en afdeling med højst specialiserede funktion
I ovenstående tekster er refereret til ”retningslinjer for Myastenibehandling i Danmark” udarbejdet af en arbejdsgruppe fra dansk neurologisk selskab i samarbejde med RCFM i 2011, og revideret i 2017. Den fulde rapport kan læses her.
