Oversigt over forskning i medicin til SMA

Så længe årsagen til SMA har været kendt, har der været forsket i at finde en medicinsk behandling mod sygdommen. I mange år gik forskningen langsomt, og de fleste produkter nåede aldrig længere end til laboratorierne.
I 2016 skete der imidlertid et gennembrud i forskningen, som gav familier og personer med SMA håb om, at der endelig var en behandling på vej. Forsøg med præparatet Nusinersen viste rigtig gode resultater på spædbørn med SMA, og i 2016 blev præparatet godkendt som lægemiddel under navnet Spinraza.
Lige nu er der forsøg i gang verden over med flere nye præparater, som giver håb om, at en virkningsfuld behandling ikke er nær så langt væk, som det så ud for bare få år siden.

Af Annette Mahoney

Viden om forskning

I RCFM møder vi personer og familier med SMA og forstår de håb, de har til forskningen. Vi ved, at mange gerne vil holde sig opdateret på de nyeste forskningsresultater og derfor søger viden forskellige steder på internettet og de sociale medier. Der er rigtig meget information at finde, men det meste er på engelsk, og det kan være svært at vurdere, hvor veldokumenteret denne information er.

Denne oversigt er vores forsøg på at give et overblik over de forskellige typer medicin, der forskes i lige nu, og hvilke resultater, der er opnået med dem. Derudover forklarer den de kriterier, præparater til SMA vurderes og godkendes efter, inden de kan tages i brug til behandling.

Det videnskabelige felt inden for behandling af SMA er kæmpestort og i hastig udvikling, og det er derfor umuligt at beskrive alle forskningsprojekter i en kort oversigt. Det følgende er derfor en beskrivelse af de forskningsprojekter, der lige nu er længst fremme, og for hvilke der findes offentliggjorte forskningsresultater.

RCFM følger udviklingen tæt, og oversigten vil derfor blive opdateret løbende.

Årsagen til SMA og hvordan den angribes

Siden 1995 har man vidst, at årsagen til SMA skyldes mangel på funktionelt SMN-protein (SMN står for survival motor neuron). Uden dette protein dør motor-neuronerne, som er nødvendige for at musklerne kan arbejde. At der ikke dannes funktionelt SMN-protein skyldes en mutation i SMN1-genet.

For at finde en behandling for SMA har forskerne forsøgt at angribe de mekanismer, der forårsager sygdommen, fra flere sider.

Figur 1 – SMN protein

Lige nu forskes der i at angribe SMA på fire forskellige måder:

Ved at erstatte eller korrigere det defekte SMN1-gen

Når man vil erstatte et defekt gen med et raskt hos en person med SMA, indføres en funktionsdygtig kopi af SMN1-genet i cellekernen, som derefter kan producere normalt SMN-protein. Det er ikke muligt at indføre genet direkte i cellen, så man bliver nødt til at anvende en såkaldt vektor til at få genet derind. En vektor er en virus, der er modificeret, så den ikke gør folk syge, men som kan bruges til at ”inficere” cellen med det nye DNA.

Denne metode anvendes bl.a. af Novartis i produktet AVXS-101, som vil blive markedsført under navnet Zolgensma.
Læs mere om AVXS-101 og metoden nedenfor og her: AVXS-101 – ny medicin til behandling af SMA er på vej

Ved at forbedre det dårligere fungerende SMN2 back-up-gen

Der findes en næsten identisk kopi af SMN1-genet kaldet SMN-2. Meget tyder på, at jo flere SMN2-kopier man har, jo mildere er sygdommen. Problemet er, at SMN-2-genet kun danner en lille smule af det funktionelle SMN-protein, Derfor forsøger forskere på forskellige vis at forbedre SMN2-genet, så det enten er i stand til at producere et helt protein, producere mere protein eller producere protein, der holder bedre.
Dette kan fx gøres ved hjælp af specialdesignede små molekyler kaldet antisenseoligonukleotider (ASO). Denne teknik anvendes i det endnu eneste godkendte lægemiddel til SMA, nemlig Spinraza.

Små molekyler

Forskerne arbejder også med at screene hundredetusindevis af andre specialdesignede små molekyler for at finde ud af, om nogle af dem kunne bruges i medicin, der giver et bedre fungerende SMN2-gen.

Den schweiziske medicinalvirksomhed Novartis har udviklet medicinen Branaplam, som bruger små molekyler til at øge den mængde funktionelt SMN-protein, der produceres af SMN-2-genet. De kliniske forsøg med medicinen er på vej ind i anden fase. Rigshospitalet et af de steder, hvor medicinen testes på børn med SMA type 1.

Firmaet Roche har udviklet præparatet Risidiplam, som også er baseret på små molekyler. De kliniske forsøg udføres på personer med alle former for SMA (1,2,3) og er lige nu i fase 2 og 3.

Ved at beskytte musklerne for at forhindre tab af muskelkraft eller genoprette muskelkraften

Motorneuroner er en særlig type nerveceller, som dør, når man har SMA. Motorneuronerne er de tråde, der forbinder hjernen og rygmarven med musklerne, og når de dør, medfører det tab af muskelkraft og paralyse af musklerne. Forskere arbejder med en metode til at beskytte musklerne fra at blive paralyserede og øge deres styrke. Metoden reparerer ikke den genetiske fejl, men kan godt anvendes sammen med de behandlingsformer, som forsøger at styrke SMN-generne.
Metoden anvendes af firmaet Cytokinetics, som arbejder på at udvikle medicin, der øger musklernes evne til at trække sig sammen, og derved forbedre muskelstyrke og funktionsevne. Medicinen er tænkt til at kunne bruges i kombination med fx Spinraza, som en booster til at genoprette den tabte muskelkraft.

Ved at beskytte de motorneuroner, der er påvirkede af tabet af SMN-protein

I stedet for at beskytte musklerne, kan man også forsøge at forhindre, at motorneuronerne dør. Der er i øjeblikket ikke igangværende forsøg med denne metode.
Medicinalvirksomheden Roche meddelte i efteråret 2018, at de opgav at videreudvikle produktet Olesoxime, som er baseret på denne metode. Dette skyldtes, at de kliniske forsøg viste for dårlige resultater.

Oversigt over præparater, der bliver testet lige nu

Nedenstående tabel viser, hvilke typer medicin der testes i kliniske forsøg lige nu efter metode.

Erstatte SMN1-genet Optimere SMN2-genet Beskytte motorneuroner  Beskytte musklerne
AVXS-101 (Novartis)  Spinraza (Biogen) Reldesemtiv (Cytokinetics)
Branaplam (Novartis) SRK 015 (Scholar Rock)
Risdiplam – RG7916 (Roche)

 

Fra forsøg til behandling

Kliniske forsøg

Kliniske forsøg er forsøg, hvor mennesker anvendes som testpersoner. Kliniske forsøg anvendes først i den sidste fase af udviklingen af ny medicin, efter at medicinen er testet utallige gange i reagensglas og på dyremodeller.

De fleste forsøg på mennesker udføres som randomiserede, kontrollerede forsøg, hvilket betyder, at man deler testpersonerne op i to grupper – en testgruppe, som får den medicin, der skal afprøves, og en kontrolgruppe, som får placebo (snydemedicin). Hverken testpersoner eller forskere ved, hvem der får hvad.

At forsøget er randomiseret betyder, at testpersonerne fordeles i de to grupper ved lodtrækning.

At forsøget er kontrolleret betyder, at resultatet fra den gruppe, som får behandlingen, sammenlignes med den kontrolgruppe, der får placebo.

Testfaserne

I den prækliniske fase testes medicinen i laboratoriet og på dyremodeller

Fase 1 er den første fase, hvor der testes på mennesker. Formålet med denne fase er at vurdere præparatets sikkerhed, dvs. at der ikke må være alvorlige bivirkninger.

I fase to tester man, om præparatets virkning og bivirkninger, og i fase 3 tester man igen virkningen på en større gruppe personer, for at sikre, at resultaterne fra fase 2 ikke beror på tilfældigheder.

Læse også: Hvorfor tager det så lang tid http://rcfm.dk/forskning/neuromuskulaer-forskning/hvorfor-tager-det-saa-lang-tid/

Figur 2 – Oversigt over, hvor langt medicinen er i udviklings- og testfaserne

Om effektmål

Før man igangsætter et klinisk forsøg på mennesker, er det vigtigt at definere, hvad man ønsker forsøget skal vise noget om. I forsøg med personer med SMA kan de fx være mål om overlevelse, bedre vejrtrækningsfunktion, motorisk udvikling, bivirkninger og livskvalitet.

WHO har defineret seks grundliggende milepæle for motorisk udvikling, som studier på børn med SMA ofte refererer til. Disse er at: sidde selv, stå med støtte, kravle, gå med støtte, stå selv, gå selv.

Der findes en række standardiserede metoder og skalaer til at måle virkningen af en behandling. For at kunne sammenligne forskellige kliniske forsøg er det vigtigt, at man bruger de samme måleredskaber, og at de personer, der foretager målingerne, er uddannede i at bruge dem.

Ved behandling af børn med SMA anvendes metoderne CHOP INTEND (Children’s hospital of Philadelphia infant test of neuromuscular disorders) og Hammersmith functional motor scale expanded (HFMSE). Med disse metoder, kan man måle om der er sket ændringer i funktionsniveauet.

Signifikans

Det er også typisk de to metoder, der anvendes ved kliniske forsøg, til at måle om et resultat af et studie er signifikant. Dette gøres ved at vurdere forskellen mellem behandlet gruppe og ikke behandlet gruppe. Det er ikke tilstrækkeligt at der er en forskel; forskellen skal være signifikant. Dette betyder at forskellen skal være så stor, at den skyldes andet end den tilfældige variation, som altid vil være der.

Godkendelse til markedsføring

Det er resultaterne af de kliniske forsøg, der afgør, om en medicinsk behandling bliver godkendt til markedsføring af myndighederne. Medicinalvirksomheder, som ønsker at markedsføre et nyt lægemiddel i Europa, skal først søge om godkendelse til markedsføring hos Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA).

Hvis EMA godkender et nyt lægemiddel, er det op til de enkelte landes egne myndigheder at bestemme, om det skal anvendes i det pågældende land. I Danmark er det Medicinrådet, der vurderer, om nye lægemidler og nye indikationer kan anbefales som mulig standardbehandling, og som udarbejder fælles regionale behandlingsvejledninger.

Både EMA’s og Medicinrådets vurderinger foretages på baggrund af resultaterne af de kliniske forsøg.

For at blive godkendt som standardbehandling skal Medicinrådet vurdere, at der er tilstrækkelig evidens for, at et lægemiddel har klinisk merværdi sammenlignet med placebo. Evidens betyder, at der er ført videnskabeligt bevis for, at noget virker.

 

Resultater af kliniske forsøg

Nedenfor gives der et overblik over resultaterne fra kliniske forsøg med de tre præparater, der lige nu er længst fremme i udviklingen.

Spinraza

ENDEAR studiet (SMA 1)

Dette var forsøget, der gav Biogen autorisation til at markedsføre medicinen i USA. EMA fulgte trop med en godkendelse ca. et halvt år efter i juni 2017. Forsøget, som blev udført på 122 spædbørn med SMA type 1, viste, at lidt over halvdelen af de børn, som fik medicinen, opnåede en forbedring af deres motoriske milepæle, hvorimod ingen i kontrolgruppen opnåede en forbedring.

Ligeledes var risikoen for at dø eller at skulle være afhængig af permanent respirator reduceret med 50 % hos børn, som fik behandling. Jo tidligere i forløbet, børnene fik behandlingen, jo større var deres chance for at overleve og selvstændigt at kunne trække vejret. Hos 73 % af spædbørnene kunne der måles forbedring på CHOP INTEND-skalaen.

CHERISH studiet (SMA 2)

Resultaterne fra forsøget, som evaluerede behandling med Spinraza i en periode på 15 måneder, blev offentliggjort i New England Journal of Medicine i februar 2018.

126 børn med SMA2 (i alderen 2-12-år), som kunne sidde selv, men ikke gå, deltog i forsøget. Deltagerne skulle kunne bevæge sig og måtte ikke have brug for respirationshjælp eller mavesonde eller have skoliose. Der var både en testgruppe (84 personer) og en placebogruppe (42 personer). Testgruppen fik fire injektioner Spinraza, og placebogruppen gennemgik en procedure, der efterlignede den rigtige, ved at de blev bedøvede og fik lavet et snit i ryggen, der skulle foregive injektion.

Deres motoriske udvikling blev testet med Hammersmith Functional Motor Scale – expanded.

Hovedresultat: Forskerne målte en signifikant ændring mellem den behandlede gruppe og den ikke behandlede gruppe. Der var ikke forskel på de to grupper, i forhold til om de opnåede at kunne stå alene eller gå med støtte. Dette forsøg viste, at jo tættere børnene var på diagnosetidspunktet, jo bedre udbytte havde de af medicinen.

SAS studiet (Spinraza in Adult Spinal Muscular Atrophy)

Studierne med Spinraza fortsætter. Der er i efteråret 2018 opstartet et forsøg i USA med Spinraza til voksne personer med SMA 2 og 3, hvor man vil undersøge på gangfunktion (hos gående personer med SMA 3 og armfunktion hos siddende personer med SMA 2 og 3) samt et multicenterstudie (flere lande) med behandling af børn, der har génforandringen, men endnu ikke har symptomer. Studiet forventes færdigt i 2022.

Opfølgningsstudie på personer med SMA 2 og 3

I mellemtiden har man offentliggjort resultaterne fra et lille studie, der over knapt to år, har undersøgt langtidsvirkningerne af Spinraza-behandlingen, og som også inkluderede ældre personer med SMA .

I studietdeltog 28 personer, som alle havde deltaget i et tidligere studie af Spinraza. Ved begyndelsen af de første studier havde deltagerne en alder på mellem 2-15 år. Dvs. at studiet blev udført på børn, der allerede havde fået behandling med Spinraza og det siger derfor ikke noget om, hvilken virkning medicinen har på ældre børn og voksne, som aldrig har fået præparatet før.

Studiet viste, at der er en langtidseffekt af Spinraza, idet virkningen fortsætter eller som minimum vedligeholdes over tid (op til tre år). Særligt For personer med SMA II viste studiet en ret imponerende effekt med en pæn stigning i armfunktion. For personer med SMA III var der også god effekt på armskalaen og gangfunktionen.

Studiet har desværre nogle svagheder, hvilket betyder, at resultaterne ikke regnes for sikre, og de viser ikke noget om, hvordan resultaterne er relateret til alder. Vi ved derfor ikke, om der er forskel på Spinrazas virkning hos yngre og ældre personer. Noget tyder dog på, at alder og varighed af symptomer har betydning for de muskler, der ligger længst fra kroppen. Jo mere man er vokset, inden man påbegynder handlingen, jo sværere er det at genvinde muskelkraften (fordi der er længere ud til musklerne).

 

Faktaboks – Medicinrådets anbefaling af Spinraza

Medicinrådet anbefaler Spinraza som standardbehandling til børn med SMA 1, som opfylder visse kriterier samt børn med SMA2 under 6 år, som ikke bruger respirator udover natligt behov. Anbefalingerne er foretaget på baggrund af resultaterne fra de kliniske forsøg med medicinen.

Spinraza anbefales ikke som standardbehandling til personer med SMA generelt, da rådet ikke mener, der er et rimeligt forhold mellem den dokumenterede virkning og den pris, producenten Biogen forlanger for medicinen, og som Medicinrådet kalder ”urimelig høj”. Behandlingen har en listepris på 750.000 $ for det første år og 350.000 $ for hvert efterfølgende år. Det er ikke lykkedes de danske myndigheder at forhandle prisen ned i et leje, der kan anses for rimeligt.

Der er dog mulighed for at få medicinen, hvis en læge ansøger om, at en patient skal have behandlingen.

Selv om der endnu ikke findes kliniske studier, der klart viser en forbedring af funktionsevnen hos ældre børn og voksne med SMA 2 og 3, har myndighederne i Norge og Sverige besluttet at lade tvivlen komme patienterne til gode. De anbefaler derfor, at personer med SMA type 1,2 og 3 under 18 år kan få Spinraza under visse forudsætninger og på baggrund af en individuel vurdering. Behandlingen kan stoppes, hvis medicinen ikke har den ønskede virkning. På Medicinrådets hjemmeside findes en oversigt over anbefalinger for Spinraza i de tre skandinaviske lande.

 

AVXS-101

Medicinalfirmaet Novartis har udviklet en metode, hvormed de med en modificeret virus kan indføre det SMN-gen, der er nødvendigt for at producere SMN-protein. Denne medicin kan gives som almindelig indsprøjtning i blodbanen og skal kun gives en gang i hele ens levetid.

I et forsøg med 15 spædbørn med SMA type 1 undersøgte man sikkerheden og virkningen af AVXS-101. Der var ingen kontrolgruppe, men man brugte naturhistorien (beskrivelsen af sygdommens naturlige forløb) som sammenligningsgrundlag. Forsøget viste, at medicinen var sikker. Ingen af deltagerne havde brug for hjælp til vejrtrækning ved 20 måneders-alderen og man kunne måle markante fremskridt i funktionstesten. Ni ud af tolv kunne side selvstændigt i 30 sekunder, (to deltagere kom senere til at gå).

Konklusion: Forsøget viste markant forbedring i overlevelse og vejrtrækning og bedre muskelfunktion sammenlignet med naturhistorien.

De to spædbørn, der senere kom til at gå, var yngre end de andre, da de fik behandlingen, hvilket også her tyder på, at jo tidligere i livet man får behandlingen, jo bedre virker den.

Novartis fik i slutningen af maj 2019 tilladelse til at markedsføre medicinen i USA under navnet Zolgensma. EMA regner med at komme med deres vurdering i september 2019. Novartis har meddelt, at de sandsynligvis sænker prisen fra de først udmeldte 26 millioner kr. for en livslang behandling, men firmaet har ikke endeligt oplyst, hvad den bliver.

Firmaet er i gang med et studie (fase 1) for personer med SMA 2 i alderen 6-60 mdr. samt et studie af virkningen på spædbørn, som har en genetisk mutation, men endnu ingen symptomer.

Risdiplam

Risdiplam er ligesom Spinraza en behandling, der forsøger at modificere det mindre effektive SMN2-backup gen. Medicinen gives som en væske gennem munden, hvorfra den spreder sig til hele kroppen og forsøger at få SMN2-genet til at danne mere SMN-protein for at beskytte motorneuronerne og øge muskelfunktionen.

Forsøgene med Risdiplam er lige nu i fase tre, dvs. den sidste fase af forsøg, hvor medicinen testes på mennesker, for at man kan få bevis for dens virkning. Medicinen testes for forskellige typer SMA i forskellige aldersgrupper:

FIREFISH – er et forsøg for spædbørn med SMA 1 i alderen 1-7 måneder. Alle ved, at de får medicinen.

SUNFISH – er et forsøg med børn og unge fra 2 til 25 år med SMA 2 og 3. Deltagerne ved ikke, om de får medicinen, eller om de er med i en kontrolgruppe

JEWELFISH – er et forsøg med personer i alderen 12 til 60 år med SMA 2 og 3, som tidligere har været med i andre kliniske forsøg. Alle ved, at de får medicinen.

Et nyt studie, kaldet RAINBOWFISH, påbegyndes tidligt i 2019. Forsøgspersonerne er diagnosticeret præsymptomatisk, dvs. at de er fundet ved screening og endnu ikke har symptomer.

De foreløbige resultater af FIREFISH-studiet viser en forbedring af siddefunktionen hos lidt under halvdelen af deltagerne efter behandling i otte måneder. Ca. en tredjedel har opnået at kunne rulle om på siden og ca. halvdelen har opnået at kunne sparke og holde hovedet oprejst. Disse milepæle er målt efter Hammersmith-skalaen.

I SUNFISH-forsøget viser de foreløbige resultater, at 76 % af de yngre deltagere oplevet en forbedring, mens tallet er 62 % for de ældre.

EMA meddelte i december 2018, at de mener, at risdiplam har potentiale til løfte behandlingen af SMA, og derfor har de tildelt såkaldt Prime-status til midlet, hvilket betyder, at det kan komme hurtigere gennem processen med vurdering og eventuel godkendelse til markedsføring.

Screening af nyfødte

Resultaterne fra de fleste forsøg med ny medicin til SMA viser, at jo tidligere i forløbet medicinen gives, jo bedre virkning har den, og allerbedst er det, hvis medicinen kan gives præsymptomatisk, dvs. inden der opstår symptomer. Derfor har flere forskere og patientforeninger foreslået, at alle nyfødte screenes for SMA.

På nuværende tidspunkt screener man nyfødte i Belgien, Bulgarien, i dele af Italien og Spanien og i enkelte stater i USA. I Danmark arbejder man på at indføre screening af nyfødte for SMA.

Ordforklaring

Kliniske forsøg – forsøg hvor medicinen testes på mennesker

Randomiseret forsøg – forsøg, hvor medicinen testes på en testgruppe og en kontrolgruppe. Ingen ved, hvem der får medicinen.

Åbent forsøg – forsøg, hvor alle ved, de får medicinen

Testgruppe – den gruppe, der får medicinen

Kontrolgruppe – den gruppe der får snydemedicin (placebo)

Dyremodeller – dyr, som man har givet SMA ved at fjerne SMN1-genet.

Signifikans – betyder, at forskellen mellem behandlet gruppe og ikke behandlet gruppe skal være så stor, at den skyldes andet end den tilfældige variation, som altid vil være der.

Effektmål – de resultater, man gerne vil opnå med medicinen

EMA – det europæiske lægemiddelagentur, som er den myndighed i EU, der godkender medicin til markedsføring

FDA – Food and Drug Administration, den myndighed i USA, der godkender medicin til markedsføring

 

Kilder

Cure SMA – www.curesma.org

Muscular Dystrophy Association – www.mda.org

SMA Europe – www.sma-europe.eu

Spinal muscular atrophy UK – http://smasupportuk.org.uk

SMA news today – https://smanewstoday.com