Reparation af gener

Genterapi

Der er i vores organisme indbygget mange forskellige reparations- og fejlsikringsmekanismer på mange forskellige niveauer. Med dem forsøger kroppen at kompensere for fejl og ”slitage”. Det sker mange steder, f.eks. på gen-niveau (DNA), ved oversættelsen af DNA-koden (mRNA-niveau), og på genproduktniveau (f.eks. dystrofin). Disse processer forløber  også hos personer med muskelsvind, men fejlsikringsmekanismerne kan ikke rette op på ændringer og fejl i arveanlæggene, der fører til mangel eller fejlfunktion af proteinstoffer i nerverne eller musklerne. Dette skal derfor ske med teknikker og metoder som tilføres personen udefra, og som kaldes genterapi .

Når det drejer sig om muskelsvind er en stor del af den genterapiforskning og de indledende afprøvningsforsøg, der er foregået indtil nu foregået på sygdommen Duchennes muskeldystrofi. Man har bl.a. udviklet forsøgsdyr med sygdommen, som fungerer som modeller for sygdommen hos drenge. De erfaringer og resultater man har opnået ved denne forskning kan overføres til andre muskelsvindssygdomme.

Ved genterapi søger man at korrigere eller mindske skaden af den genetiske defekt i cellen. Korrektionen kan foregå ved enten at forsøge at reparere selve defekten i genet eller ved at tilføre cellen et gen, der fungerer normalt.

Forudsætningen for at bruge genterapi såvel i forskningen som i behandlingen af arvelige sygdomme, er at man skal vide hvilket gen der er ændret og hvilken type fejl, der er tale om. Ved Duchennes muskeldystrofi er genet der koder for muskelproteinstoffet dystrofin meget stort og består af 79 kodende enheder (exon). Der er mulighed for mange forskellige ændringer i genet: Hvor på de 79 exons er fejlen placeret? Er det en simpel punktmutation, hvor måske kun et basepar er forkert? Eller måske drejer det sig om nogle basepar, der mangler. Det hedder en deletion. Der kan også være for mange basepar et sted. Det kaldes insertion.

Ved Duchennes muskeldystrofi har man udført videnskabelige undersøgelser på såvel forsøgsdyr som drenge med sygdommen med teknikker der kaldes exon-skipping, PTC-124 og gen-overførsel ved hjælp af virus. Ved anvendelse af alle de tre metoder er det vist, at der dannes bedre fungerende muskelprotein af typen dystrofin, men ikke i et sådant omfang at det på nuværende tidspunkt har medført et bedre funktionsniveau. Men der forskes intenst og nye videnskabelige forsøg er påbegyndt, hvor også danske drenge får tilbudt forsøgsbehandlingen.

De tre metoder skal kort omtales:

Ved gen-ændringer af typen deletioner er der hos ca. 15 % af drengene mulighed for at udføre exon-skipping, hvor der ”klippes” et eller flere exons ud, således at fejlen i det færdige muskeldystrofin bliver mindre betydningsfuldt. Derved ændres Duchenne-sygdommen og får et mildere forløb, der svarer til Beckers muskeldystrofi.

Ved PTC-teknikken kan en enkelt punktmutation repareres, dvs. man får byttet det forkerte basepar ud med det oprindelige rigtige.

Man har forsøgt at indsprøjte genet fra en rask person direkte ind i muskulaturen hos en person med Duchenne, men kun meget få muskelceller viste sig at optage genet. Man har desuden forsøgt at benytte virus som transportør af gener, men også denne fremgangsmåde har givet problemer. Ved Duchennes og Beckers muskeldystrofi giver alene dystrofin-genets størrelse problemer med at finde et virus, der er stort nok til at rumme genet. For at overkomme det problem har man forsøgt at fremstille et “minigen”, der kun indeholder en del af dystrofin-genet.

Genterapien er kommet langt bare inden for de seneste ti år. Man har fundet frem til problemområderne ved genterapien, og nu gælder det så løsningen af dem. Her er man også nået langt, og derfor betegner nogle forskere det som “tekniske problemer” – noget der blot skal arbejdes på. I skrivende stund er der dog stadig lang vej igen, før genterapi bliver et realistisk behandlingstilbud ved de arvelige muskelsvindsygdomme.

Foto: Lars Mikkelsen
Foto: Lars Mikkelsen