Medicinsk behandling af non-sense mutationer ved DMD

Duchennes muskeldystrofi (DMD) skyldes mangel på dystrofin, et protein, der er nødvendigt for at musklerne kan fungere. Når proteinet mangler, sker der en slags betændelsereaktion i muskelvævet, som nedbrydes og erstattes af fedt og bindevæv.
Der har i mange år været forsket meget i forskellige metoder til at reparere genet. Det vil ikke helbrede sygdommen, men kan betyde, at tabet af muskelkraft mindskes og/eller forsinkes. Forskningen er målrettet génforandringen, det vil sige at en metode som sigter mod at ”reparere” én type mutation ikke virker på andre former for mutation.

Mulig medicinsk behandling af non-sense mutationer

af Ulla Werlauff

I 2014 kom der endelig et gennembrud for en af de metoder, der forsøger at reparere non-sense mutationer (små forandringer i genet). Denne form for mutation er årsag til sygdommen hos 10-15% af alle personer med DMD. Mutationen betyder, at produktionen af det nødvendige dystrofin-protein ikke fungerer. Den medicinske behandling er udviklet til at “reparere” mutationen, så proteinet kan produceres, om end i et mindre omfang.

Non-sensemutationer, PTC Therapeutics
Non-sensemutationer, PTC Therapeutics

Forskningen er en lang proces, som er undervejs i adskillige år. Trinnene i udvikling af et medikament er, at man først laver laboratorieforsøg på celler, så afprøver man metoden på mus med diagnosen, dernæst tester man forskellige medikamenter for at finde et præparat, der har virkningen uden samtidige alvorlige bivirkninger, hvorefter dette bliver testet på raske frivillige testpersoner.

Da man havde vished for, at det aktuelle præparat var sikkert – dvs. uden alvorlige bivirkninger – blev det testet i forskellige doser på drenge med en DMD-non-sense mutation. Det primære effektmål var og er 6-minutters gangtest, dvs. hvor lang en distance, der kan tilbagelægges på 6 minutter.

Resultaterne fra dette studie viste at højeste dosis var mest virkningsfuld, men da man efterfølgende sammenlignede den høje dosis med et placebo præparat (ikke virkningsfuldt medicin) i et større studie over 48 uger, udeblev det positive resultat, og forsøget blev stoppet.

Da mængden af data fra studiet blev nærmere analyseret fandt man imidlertid, at de drenge, der havde fået behandling med den halve dosis faktisk havde en stabilisering af deres gangfunktion sammenlignet med drenge, der fik placebo medicin. I begge grupper skete der et fald i gang-distance løbet af de 48 uger, men med et mindre fald hos drenge, der fik det aktive præparat.

Resultatet førte til, at præparatet Translarna ™ i 2014 blev betinget godkendt til behandling af gående drenge med DMD fra fem år og op, hvor årsagen til sygdommen skyldes en non-sense mutation”. Godkendelse blev givet af EMA (European Medicines Agency), men betinget af at nuværende større studier (fase 3-forsøg) viste samme positive effekt. Hvis dette mod forventning ikke sker, vil godkendelsen blive trukket tilbage.

Fase 3-studiet er det største kliniske DMD-studie, der hidtil er udført. Studiet involverer 228 personer med DMD mellem 7-16 år i 18 lande. Deltagerne blev tilfældigt inddelt i to grupper; en gruppe, er fik medicin og en gruppe, der fik placebo-medicin.

I oktober 2015 kom de foreløbige resultater fra fase 3-forsøget. Det viste sig, at der ikke kunne påvises nogen forskel i gangdistance på drenge der fik Translarna ™ og drenge, der fik placebo-medicin, når man målte på hele studiegruppen. Dog viste det sig, at de drenge, der havde en relativ god gangfunktion ved studiet start, tilsyneladende havde en positiv effekt af medicinen, da deres fald i gangdistance var markant mindre sammenlignet med hele gruppen. Endvidere viste det sig, at de behandlede drenge generelt scorede bedre på andre fysiske mål sammenlignet med ikke behandlede drenge.

Firmaet PTC Therapeutics vil nu søge om forlænget eller endelig godkendelse af medicinen baseret på ovenstående resultater.

Hvad med Danmark

I Danmark er der meget få drenge i målgruppen for denne behandling, da det dels kræver at den genetiske mutation skyldes en non-sense mutation, dels at man er over fem år og gående. Drenge, der har opfyldt disse kriterier ved studiets start er blevet inviteret til at deltage i studiet, som I Skandinavien udføres i Göteborg eller Stockholm.

Har man en non-sense mutation, og er man ikke i et studie, vil den kontrollerende læge kunne søges tilladelse til opstart af behandling. Det er nødvendigt med en ansøgning, fordi præparatet ikke er blevet anbefalet af Koordineringsrådet for ibrugtagning af sygehusmedicin (KRIS), fordi KRIS ikke mener, der er påvist en signifikant virkning af medicinen.

Translarna™ gives sammen med steroid-behandling og erstatter altså ikke denne.