Forsøg med udvikling af medicin for SMA

Ved hjælp af antisense-teknologi er to amerikanske medicinalfirmaer i gang med at udvikle en medicin til behandling af spinal muskelatrofi. Indtil nu er udviklingen af medicinen forløbet godt, og resultaterne har på mange måder været meget lovende.

Af Rasmus Dahl

De amerikanske firmaer Isis Pharmaceuticals og Biogen Idec. er i færd med at udvikle en medicin for spinal muskelatrofi (SMA). Medicinen, der på nuværende tidspunkt kaldes Isis SMN Rx,  indgives ved en indsprøjtning nederst på ryggen, ind i rygmarvskanalen, og har igennem de tidlige udviklingsfaser af forsøget vist sig at være sikker og uden bivirkninger. Desuden har førsøgspersonerne med SMA  oplevet forbedringer af deres fysiske funktion.

Udvikling af et nyt lægemiddel inddeles i faser. Efter laboratorieforsøg med celler og  dyreforsøg  går udviklingsprocessen ind i fase 1 og fase 2, hvor man afprøver medicinen på forsøgspersoner.

Fase 1 viste, at medicinen er nem og sikker at behandle med, og at der var meget få og ikke alvorlige bivirkninger.

Fase 2 forløb i to grupper: En gruppe for spædbørn (7 måneder eller yngre) og en anden for børn mellem 2 og 12 år. De spædbørn, der fik Isis SNM Rx, levede længere og fik senere brug for respiratoriske hjælpemidler i sammenligning med en gruppe ubehandlede spædbørn med SMA. Børnene blev også funktionstestet med CHOP INTEND (Childrens’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders ). Denne fase viste også, at Isis SNM Rx fordelte sige jævnt i hjernen, rygmarven og de motoriske forhornsceller, som er påvirket, når man har SMA.

I fase 2 blev børnene mellem 2 og 12 år undersøgt med forskellige funktionsmål: Med målinger med Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFSME), ved Upper Limb Mobility test (ULM) og med 6-minutes walk test (6MWT). Ved alle tests udviste børnene funktionsforbedringer, der lå ud over, hvad man kunne forvente med deres diagnose. Både i fase 1 og fase 2 fik børnene medicinen i forskellig dosis: 3 mg, 6 mg,  9 mg  og 12 mg. Med få undtagelser var resultaterne bedst ved høj dosis.

På grund af de lovende resultater i fase 1 og fase 2 er udviklingen af Isis SMN Rx fortsat til fase 3, der begyndte i efteråret 2014.

SpinalInjektion

Randomiseret multicenter dobbelt blindt forsøg

Fase 1 og 2 var åbne forsøg, men fase 3 gennemføres som to uafhængige randomiserede multicenter dobbelt blindforsøg. I disse forsøg gives der snydemedicin (placebo) til nogen af børnene. Hvem der skal have rigtig medicin og hvem, der skal have placebo afgøres ved lodtrækning. At forsøget er dobbelt blindt betyder, at hverken de behandlende læger, forsøgspersonerne eller deres pårørende ved, hvem der får Isis SMN Rx og hvem, der får placebo. Det afklares først, når forsøgsperioden er slut, og resultaterne skal gøres op.

Multicenterforsøg betyder, at børnene i forsøgene kommer fra mange forskellige centre og hospitaler. De fleste fra USA, men også mange fra Europa og Asien. I alt deltager ca. 225 børn i forsøget.

Isis SMN Rx har en meget lang halveringstid, hvilket vil sige, at medicinen virker i meget lang tid. Forsøgspersonerne skal derfor kun have en indsprøjtning hver 6-9 måned.

I fase 3 vil resultaterne for spædbørn (0-2 år) blive målt ved ENDEAR-programmet. Medicinens virkning måles ved at undersøge børnenes funktion med CHOP INTEND og ved at måle, hvor længe børnene lever uden at opleve en ”kritisk hændelse.” Og i denne forbindelse er en ”kritisk hændelse”, at barnet får behov for respirator eller at barnet dør.

For de lidt større børn (2-12 år) bliver resultatet gjort op med CHERISH-programmet. Som i fase 2 undersøges børnene med Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFSME), med Upper Limb Mobility test (ULM) og med 6-Minutes Walk Test (6MWT).

ENDEAR og CHERIS forløber over ca. 15 måneder, hvor børnene får 3 indsprøjtninger (med Isis SMN Rx eller placebo). Herefter skal forsøgsresultaterne gøres op, og der skal tages stilling til, om der er behov for at gennemføre en fase 4.

 

Antisense

Spinal muskelatrofi er en arvelig muskelsygdom. Sygdommen skyldes, at der er en defekt i det gen, der styrer dannelsen af et protein, der hedder SMN. SMN har betydning for nogle nerveceller forrest på rygmarven (de motoriske forhornsceller), der er nødvendige for at et signal fra hjernen, om f.eks. at bevæge en arm, kan komme ud i nervebanen og give tegn til en muskel om at trække sig sammen. Jo mindre SMN protein man har jo større muskelsvækkelse.

Produktionen af proteinet SMN styres af genet SMN 1, men hos personer med spinal muskelatrofi er genet helt eller delvist ødelagt, og der laves kun lidt protein. Kroppen har imidlertid også et andet gen: SMN 2, der er næsten identisk med SMN 1. Det kan styre produktionen af lidt eller svækket SMN protein. Den medicin, som Isis Biopharmaceuticals og Biogen Idics. har udviklet, kan gå ind og korrigere gensplejsningsprocessen, så SMN 2 genet producerer mere funktionsdygtigt SMN-protein.

Når et gen skal iværksætte produktionen af et protein, bliver ”genkoden” aflæst af en ”kodelæser”, mRNA. mRNA afleverer det kodede signal til ribosomerne, der er cellernes ”proteinfabrikker”. Her bliver det protein, der er kodet for, lavet.

Ved antisense teknikken får man korrigeret mRNA-beskeden, ved at små stumper af genetisk kode laver en ”lap”, der sætter sig på det mRNA, der har afkodet SMN 2-genet. Herefter er mRNA’et programmeret til at få ribosomerne til at lave funktionsdueligt SMN-protein.

 

Evald Krog, 71 år, her med datter og børnebørn, har spinal muskelatrofi II. Foto: Helene Bagger
Evald Krog, 71 år, her med datter og børnebørn, har spinal muskelatrofi II. Foto: Helene Bagger

Spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi inddeles i tre typer efter tidspunktet for, hvornår symptomerne først viser sig, og hvordan barnet udvikler sig motorisk.

Børn med SMA I har symptomer, før han/hun er seks måneder. Barnet kommer aldrig til at sidde selv og bliver sjældent mere end et par år dog afhængig af hvor intensiv vejrtrækningshjælp der bliver iværksat.

Børn med SMA II får symptomer mellem 5 og 12 måneder og typisk diagnosen inden de er 1½-2 år. Barnet kommer til at sidde selvstændig men kommer ikke til at gå og stå uden hjælp, men kan i øvrigt få en normal livslængde.

SMA III er den mildeste form af sygdommen. Barnets symptomer viser sig, efter barnet er 18 måneder, og barnet kommer til at gå.

 

Der går lang tid

Det tager lang tid at udvikle et nyt lægemiddel.  Forsøget med Isis SMN Rx i fase 3 løber til langt ind i 2016, og når alle forsøgspersoner har fået deres 3 injektioner, og der er gået et vist tidsrum, skal resultaterne gøres op. Derefter skal der tages stilling til, om der er mening i at gennemføre en fase 4 og lave yderligere undersøgelser.

Normalt kan det tage 10-12 år fra man starter i laboratoriet med en ide før et nyt medicinsk produkt kan og må anvendes. Præcis hvor lang tid der vil gå, før Isis SMN Rx er klar, er umuligt at sige, for det vil afhænge af, hvordan resultaterne fra forsøgets fase 3 er, men der går i hvert fald år før Isis SMN Rx kan bruges som behandling.