Forskning i medicin mod Charcot-Marie-Tooth muskelsvind (CMT)

Læs her om de igangværende forsøg.

Af Rasmus Dahl

CMT er den mest almindelige arvelige neurologiske sygdom i verden. Ifølge en dansk undersøgelse fra 2017 rammer den på verdensplan ca. 1 ud af 1.500 personer, men der er stor uenighed om det præcise tal. I løbet af de seneste 10 år er de genetiske årsager til en stor del af sygdommens mange underdiagnoser fundet. Det betyder, at forskerne nu kan rette deres arbejde direkte mod den genfejl (mutation), der udløser sygdommen. Alligevel er der kun et begrænset antal forsøg i gang med at lave medicin, og kun et enkelt retter sig mod genfejlen.

I Danmark findes mellem 500 og 1000 personer med Charcot-Marie-Toth muskelsvind (CMT), der hører under den overordnede betegnelse Hereditær Motorisk og Sensorisk Neuropati (HMSN). Rehabiliteringscenter for Muskelsvind har kontakt til ca. 500.

CMT er opdelt i en lang række underdiagnoser, der baserer sig på symptomerne og den genetiske mutation (fejl i arveanlægene), der forårsager den enkelte diagnose.

Når man har CMT, fungerer det perifere nervesystem ikke, som det skal. Det perifere nervesystem består af de motoriske nerver, der giver besked til musklerne om at trække sig sammen, og de sensoriske nerver, der giver besked om følesans, stillingssans og smerte. Når det perifere nervesystem ikke fungerer optimalt, kan man få problemer med at bevæge sig og med at føle fx varme eller kulde eller det, man rører ved.

Som regel er de første symptomer på CMT nedsat kraft i fødder og underben, men hos nogle kommer der også nedsat kraft i hænderne. De første symptomer kan vise sig i alle aldre – fra børn til voksne.

Nerverne fra rygmarven til musklerne består af en nervetråd (et axon – gul på figuren) og en fedtskede (myelin – blå på figuren), der ligger som et beskyttende lag uden på axonet lige som isoleringen på en ledning. Når man har CMT, er der enten en fejl i myelin-skeden (type 1) eller en fejl i axonet (type 2). Når fejlen er i myelin-skeden, forløber nervesignalet meget langsommere end normalt, og hvis fejlen ligger i axonet, så er nerveledningshastigheden normal, men nervesignalet meget svagt. Der findes også en form for CMT, hvor både myelin-skederne og axonet er påvirkede.

CMT kan nedarves både ikke-kønsbundet dominant (autosomalt dominant), ikke-kønsbundet vigende (autosomalt recessivt) eller kønsbundet (x-bundet). Sygdommen nedarves gennem generationerne i en familie, men kan også opstå spontant. I arbejdet med at beskrive sygdommen har forskere indtil videre fundet helt op til 100 forskellige gener, som er involverede i en underdiagnose af CMT.

CMT opdeles i 4 typer, der igen opdeles i en lang række underdiagnoser. Den mest almindelige type er CMT type 1, der omfatter ca. 55 % af alle med CMT. CMT type 1A skyldes, at man har en mutation i pmp22-genet, der bevirker, at man har for meget pmp22-protein i nervecellerne. Det er skadeligt for myelinskederne omkring axonerne, der derfor ikke kan fungere korrekt.

Type 2 omfatter 10-15 % og medfører sygdom i axonet. Både Type 1 og Type 2 har en dominant arvegang. Type X omfatter 10-15 % af alle med CMT, og den har en kønsbundet arvegang (x-bundet). Der findes også en Type 4 (der er meget sjælden), hvor myelin-skeden er påvirket, og som har en recessiv arvegang.

Behandling

Man kan ikke behandle årsagerne til CMT medicinsk i dag. Men som med de øvrige muskelsygdomme har de seneste årtiers arbejde med at kortlægge den menneskelige arvemasse (genomet) også resulteret i fremskridt på det genetiske felt for CMT. Man kender således genfejlen (mutationen) på langt de fleste underformer af CMT. Men til trods for det, er der ikke kliniske forsøg i gang, der retter sig mod at udbedre den gen-fejl, der er årsag til sygdommen eller med at ændre det protein, det syge gen skulle have kodet for.

Der er i dag 4 forskellige kliniske forsøg med medicin mod CMT i gang, dvs. forsøg med mennesker. Ambitionen for dem alle er at minimere konsekvenserne af gen-fejlen – ikke at reparere den. Det er i dag ikke realistisk at helbrede sygdommen. 3 af de 4 forsøg er med præparater, der måske kan bruges ved flere forskellige diagnoser, men alle forsøgene retter sig mod den mest almindelige form for CMT: type 1A.

Faserne i medicin-udvikling

Det tager lang tid at udvikle ny medicin mod en kompliceret sygdom. For at sikre at man laver et sikkert og virksomt præparat, der ikke har alvorlige bivirkninger, gennemløber udviklingen en række faser.

Forskerne starter med forsøg i laboratoriet i petriskåle og reagensglas og senere med brug af forsøgsdyr, typisk mus, men også nogle gange hunde. Hvis resultaterne af dette arbejde ser lovende, ud fortsætter man til de kliniske forsøg, som man udfører på mennesker.

Fokus for fase 1 er om præparatet er sikkert at bruge. Derefter følger fase 2, hvor man på en større gruppe undersøger, om præparatet er virksomt, og om det har bivirkninger. Hvis udfaldet af fase 2 er positivt fortsætter man til fase 3, hvor man forsøger at vise (bevise), at præparatet har en god virkning på de patienter, der skal have medicinen. Her udfører man ofte forsøg med en større gruppe forsøgspersoner, hvoraf nogle får medicinen, mens andre får snydemedicin (placebo).

Hvis også fase 3 resulterer i et positivt resultat kan producenten ansøge om tilladelse til at sælge medicinen. I USA ansøger man FDA, der er USA’s modstykke til Sundhedsstyrelsen, og i Europa ansøger man EMA, der er EU’s lægemiddelorgan, om markedsføringstilladelse. Når en ny medicin er godkendt i EMA, kan den i praksis sælges i alle EU-lande.

Ny medicin (og især til meget små patientgrupper) er ofte meget kostbar. For at prioritere midlerne i sundhedsvæsnet har man i Danmark oprettet ”Medicinrådet”, der har til opgave at afgøre, om et nyt præparat skal tilbydes som standardbehandling. Medicinrådet vurderer ikke bare medicinens effektivitet og sikkerhed, men også de udgifter en behandling medfører. Derfor er det ikke alle typer ny medicin, der bliver godkendt af EMA, der kommer på markedet i Danmark.

Hvis medicinen har fået markedsføringstilladelse, fortsætter man ofte med at følge medicinen for at se, hvordan den fungerer på længere sigt. Her er der fokus på langtidsvirkninger og -bivirkninger. Denne fase forløber typisk over flere år og kaldes fase 4.

Det tager rigtig lang tid at udvikle en ny medicin. Der kan nemt gå 10 år, fra man starter med de første forsøg i fase 1, til man er klar til at sælge medicinen. Og i de 10 år er der løbende udviklingsforsøg, der ender med at producenten må konkludere, at det udviklede præparat ikke kan leve op til forventningerne.

Fire forsøg med medicin

Der arbejdes for øjeblikket med fire forskellige kliniske forsøg med at lave medicin mod CMT.

Medicin Udvikler Fase Virkningsmåde
ACE-083 Acceleron Pharma Inc. Fase 2 Stimulerer muskelvæksten ved at hæmme myostatin
NTF3 (Neurotrophin-3) Nationwide Children’s Hospital i Ohio, USA Fase 1 Understøtter NTF3-proteinet der har betydning for nerverne
IFB-088 (Sephin1) InFlectis BioScience Fase 1 Mindsker stress-tilstand i nerverne
PXT3003 Pharnext Fase 3 Regulerer mængden af PMP22 protein i nerverne

 

ACE-083

ACE-083 er et præparat, der retter sig mod det træk, de neuromuskulære sygdomme næsten alle har til fælles: Man mister muskelmasse – musklerne svinder. ACE-083 er således målrettet alle de sygdomme, der udvikler muskelsvind og ikke bare CMT.

I musklerne findes et protein, der hedder myostatin. Dets funktion er at begrænse væksten af muskelceller. ACE-083 hæmmer funktionen af myostatin, så muskeltilvæksten ikke bliver begrænset så meget, men i stedet øges.

ACE-083 skal gives ved en indsprøjtning direkte i den muskel, man vil behandle. Derfra spredes det ikke til nabomusklerne. ACE-083 er derfor bedst egnet til behandling af sygdomme, hvor muskeltabet er koncentreret til relativt få muskelgrupper. Det gælder CMT, men også muskelsygdommen Facioscapulohumeral muskeldystrofi (FSH), der også er med i forsøget.

ACE-083 er i øjeblikket i fase 2, hvor man undersøger hyppigheden af bivirkninger og forandringen i muskelstørrelsen. Acceleron Pharma, der står bag præparatet, udfører to forskellige forsøg med ACE-083, og de forventes afsluttede i hhv. 2020 og 2022.

NTF3 (Neurotrophin-3)

I juli 2019 begyndte fase 1 af forsøget med NTF3 på Nationwide Children’s Hospital i Ohio, USA. NTF3 er et protein, der findes

naturligt i kroppen, hvor det understøtter myelin-skederne og axonerne. Genet NT-3 koder for NTF3-proteinet og ved at indgive et genmanipuleret NT-3 gen, kan produktionen af NTF3 øges, så myelin-skederne og axonerne ikke så let går til grunde.

Fase 1-forsøget retter sig mod CMT-type 1A, men da NTF3-proteinet findes i alle perifere nerveceller uanset CMT-underdiagnose, kan det i teorien også virke på andre typer CMT.

Kun 9 forsøgspersoner deltager i fase 1.

IFB-088 (Sephin1)

Ved CMT stresses nervecellerne, så nogle af de proteiner, der dannes i cellerne, ikke formes rigtigt. Når de ikke er rigtigt foldede, kan de ikke fungere efter hensigten, og myelin-skeder og axoner går til grunde.

IFB-088 er et stof, der hæmmer denne proces ved at få nedbragt stress-tilstanden, så nervecellerne igen kan fungere efter hensigten.

IFB-088 udvikles af InFlectis BioScience, og det er for øjeblikket i fase 1. Firmaet forventer at IFB-088 kan bruges til at behandle mange forskellige sygdomme, hvor der forekommer en stresstilstand i nervecellerne, men i første omgang planlægger man at bruge det til behandling af CMT.

PXT3003

Personer, der har CMT type 1A, har to kopier af PMP22-genet og producerer derfor for meget PMP22-protein i nervecellerne. Protein der normalt skal understøtte funktionen og vedligeholdelsen af cellernes myelin-skeder. Overproduktionen medfører, at PMP22-proteinet ikke i samme grad kan udføre sin opgave, så myelin går til grunde.

PXT3003 fjerner ikke den ene PMP22-kopi, men det nedregulerer mængden af PMP22-protein og hjælper derved med at få PMP22 til igen at understøtte myelin-skederne.

PXT3003 er udviklet af det franske firma Pharnext, og det er i øjeblikket i fase 3. Pharnext har fået tildelt ”orphan drug”-status, og det betyder, at det kan komme hurtigere igennem de mange administrative procedurer, der skal gennemføres, før man kan få markedsføringstilladelse. Pharnext forventer at fase 3 er fuldført inden udgangen af 2019.

PXT3003 er en ny forsøgsmedicin med indholdsstoffer bl.a. fra 3 tidligere godkendte medicinske præparater. Det drejer sig om Baclofen, der er et middel mod spasmer ved neurologiske sygdomme; Sorbitol, der er et afføringsmiddel og Naltrexone, der er et middel, der benyttes ved behandling af alkohol- og narkotikaafvænning. De tre stoffer findes i meget svage koncentrationer i PXT3003, og Pharnexts hypotese er, at det er synergieffekten mellem stofferne, der giver den terapeutiske effekt for CMT.

Pleoterapi

Ved udviklingen af lægemidler som PXT3003 benytter Pharnext sig af en ny metode, de kalder Pleoterapi. Med udgangspunkt i den menneskelige arvemasse (genomet) kortlægger man alle de molekyler, der kan associeres med den sygdom, man vil behandle. Herved opstår, hvad Pharnext kalder, ”sygdomsnetværket”. Sygdomsnetværket sammenholdes med data om lægemidler, der kan ramme sygdommen, eller elementer af sygdommen, og herudfra findes en gruppe lægemidler, der alene eller sammen med andre, muligvis kan benyttes til at behandle den sygdom, man søger en kur mod. Efter at have gennemført disse to første stadier af metoden vil resultatet være 50-100 præparater, som kan/skal undersøges nærmere.

Pharnexts direktør Xavier Paoli fortæller i et interview, at en af metodens styrker er dens potentiale til at finde synergieffekter ved kombinationen af forskellige lægemidler. Desuden kan udviklingen af et lægemiddel fremskyndes op til 5 år, fordi de midler man bruger, allerede er blevet undersøgt og fundet sikre til andet brug. Hermed kan den før-kliniske fase med petriskåle og forsøgsdyr og den første fase med mennesker, gennemløbes hurtigere.

Pleoterapi-metoden kan i teorien bruges til at finde behandling til mange forskellige sygdomme.

Læs mere her

Generelt om CMT: http://rcfm.dk/diagnoser/cmt/

Læs om CMT’s undergrupper (engelsk):

https://www.cmtausa.org/understanding-cmt/types-of-cmt/ eller:

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_Simple.php?lng=EN&diseaseGroup=charcot-marie-tooth

Om arvelighed: http://rcfm.dk/om-muskelsvind/arvelighed-2/

Om faserne i udvikling af medicin: http://rcfm.dk/forskning/neuromuskulaer-forskning/hvorfor-tager-det-saa-lang-tid/

/rada