DMD og ny medicin på vej

Der er fuld fart på udviklingen af medicinske behandlinger mod Duchennes muskeldystrofi. Over hele verden er der undersøgelser i gang, og rigtig mange er nu kommet ind i den fase, hvor man laver forsøg på mennesker. Læs her om de nyeste tiltag.

Af Rasmus Dahl

Duchennes muskeldystrofi (DMD) er en genetisk muskelsygdom, der kun rammer drenge. Sygdommens årsag er, at der er en fejl (mutation) i det gen i kroppen, der står for fremstillingen af et protein, der kaldes dystrofin. Dystrofin stabiliserer den membran, der er på overfladen af muskelcellerne. Uden dystrofin

Modelfoto, muskelsvind, dagligdag med hjælper

brister membranen let, og muskelcellen går i stykker. Der hvor den ødelagte muskelcelle er, bliver der dannet bindevæv, der ikke kan udføre muskelcellens funktion.

Læs mere om Duchennes muskeldystrofi her.

Der er forskellige måder at forsøge at behandle DMD på. Da DMD er en genetisk sygdom med en mutation i genet, der koder for dystrofin, så er én behandlingsstrategi at forsøge at reparere eller omgå mutationen. En anden strategi er at udvikle behandlinger, der sigter mod mekanismer, der kan styrke muskelvæksten, eller som kan reducere følgerne af sygdommen som fx øget bindevæv og nedsat funktion i mitokondrierne.

Faserne i medicin-udvikling

Forløbet med at udvikle en ny medicin gennemgår nogle faser. Forskerne starter med forsøg i laboratoriet fx med brug af forsøgsdyr, typisk mus, men også nogle gange hunde. Hvis resultaterne af dette arbejde ser lovende ud, fortsætter man til de kliniske forsøg. I fase 1 udfører man de første forsøg med mennesker. Fokus her er at afklare, om præparatet er sikkert at bruge. Derefter følger fase 2, hvor målet er at undersøge, om præparatet er virksomt. Hvis udfaldet af fase 2 er positivt, fortsætter man til fase 3, hvor man forsøger at vise (bevise), at forsøgsmedicinen har en funktionel virkning på de patienter, der skal have den. Her laver man ofte forsøg med en større gruppe forsøgspersoner, hvoraf nogle får medicinen, mens andre får snydemedicin (placebo).

Hvis også fase 3 resulterer i et positivt resultat, kan producenten ansøge myndighederne om tilladelse til at sælge medicinen.

Når medicinen er kommet på markedet, fortsætter man ofte med at undersøge de, der får medicinen. Her er der fokus på langtidsvirkning og -bivirkninger. Denne fase forløber typisk over flere år og kaldes fase 4.

Det tager rigtig lang tid at udvikle en ny medicin. Der kan nemt gå 10 år, fra man starter med de første forsøg i fase 1, til man er klar til at sælge medicinen. Og i de 10 år er der mange udviklingsforsøg, der ender med, at producenten må konkludere, at det udviklede præparat ikke lever op til forventningerne.

Exon-skipping

Et gen består af en lang kæde af kode-områder, der kaldes exoner. Med 79 exoner er dystrofin-genet det længste gen i kroppen. Mutationen, der resulterer i DMD, sidder på et af de 79 exoner. En behandlingsstrategi, man har forfulgt i mange år, er at lave en medicin, der kan springe det exon, der indeholder mutationen, over (skippe), når koden til at lave dystrofin skal aflæses. Medicin, der fx kan ’skippe’ exon 44, vil også kunne virke på personer, der har en mutation på et af de omliggende exoner. Biomarin, der producerer BMN 044, opgiver således, at deres præparat kan bruges til at behandle personer, der har en mutation, der ligger mellem exon 38 og exon 54.

Når muskelcellen skal lave dystrofin med koden fra et exon-skippet gen, vil man få skabt dystrofin, der er en anelse forskelligt fra det normale, fordi processen med at aflæse koden til dystrofin mangler informationen fra de skippede exoner. Man forventer dog, at det stadig vil være virksomt.

Behandling med exon-skipping skal være rettet mod den mutation, som patienten har. Ikke alle med DMD kan derfor behandles med den samme medicin.

 

Forsøg med exon-skipping medicin

Præparat Producent Virkning Fase
BMN 044 Biomarin Skipper exon 44 2
DS-5141b Daiichi Sankyo Skipper exon 45 2
Casimersen (SRP-4045) Sarepta Therapeutics Skipper exon 45 3
Eteplirsen Sarepta Therapeutics Skipper exon 51 3
WVE-210201 Wade Life Sciences Skipper exon 51 1
Golodirsen Sarepta Therapeutics Skipper exon 53 3
NS-065/NCNP-01 NS Pharma Inc. Skipper exon 53 2

 

Mikrodystrofin

I stedet for at springe mutationen i genet over, som man gør ved exon-skipping, kan man forsøge at indsætte et rask dystrofin-gen. Det har man prøvet i mange år uden held, fordi dystrofin-genet er for stort til, at man kan få det ind i cellekernen. Flere medicinalfirmaer prøver i dag at løse dette problem ved at lave et kunstigt dystrofin-gen, der er mindre end det originale, fordi det er strippet for overflødige koder. Man kalder det kunstige dystrofin, der laves på denne måde mikrodystrofin.

Ligesom med exon-skipping vil mikrodystrofin-behandlingen kun kunne producere et dystrofin-protein, der er en lille smule forskelligt fra det oprindelige. Men i modsætning til exon-skipping kan en behandling med mikrodystrofin behandle alle med DMD, uanset hvor på genet deres mutation er.

Forsøg med mikrodystrofin-medicin

Præparat Producent Virkning Fase
Ignite DMD SGT-001 Solid Biosciences Mikrodystrofin 1
PF-06939926 Pfizer Mikrodystrofin 1b

 

Myostatin hæmmer

Når man har DMD, går muskelcellerne langsomt til grunde, uden kroppen kan skabe nye til erstatning for de ødelagte. I vores krop findes et protein, myostatin, der har den virkning, at det forhindrer musklerne i at vokse for meget. Det er nyttigt, fordi det fx kan bremse kræftcellers vækst, men den mekanisme kan også bruges til behandling.

Ved at give medicin der svækker myostatinens virkning, håber man, at kroppen bliver bedre til at producere nye muskelceller og dermed modarbejde det tab af muskelceller, som DMD medfører.

 

Forsøg med medicin, der hæmmer myostatin

Præparat Producent Virkning Fase
PF 06252616 Pfizer Hæmmer myostatin 2
BMS-986089 (RG6202) Hoffmann-La Roche Hæmmer myostatin 2-3
Epicatechin Sarepta Therapeutics Hæmmer myostatin 2

 

Inflammations-medicin

Den eneste medicinske behandling af DMD, der i dag har en stor virkning, er steroid (binyrebarkhormon). I dag er steroid standardbehandling for DMD verden over, og det er veldokumenteret, at det forhaler sygdommens forløb.

Når muskelcellerne går i stykker, opfatter kroppen det som om, der er en inflammation. Kroppens reaktion er at skrue op for immunforsvaret. Det bekæmper inflammationen, men det har også den uheldige effekt, at der frigives stoffer, der ødelægger cellerne. Ved at give steroid hæmmes inflammationen og skaderne på muskelcellerne bliver mindre.

Desværre er der rigtig mange bivirkninger ved steroid-behandling: Overvægt, adfærdsforandringer, nedsat vækst og grå stær er bare nogle af de hyppigste.

En strategi til behandling af DMD er at lave en medicin, der har steroids gode virkning, men ikke alle bivirkningerne.

 

Forsøg med medicin der dæmper inflammation

Præparat Producent Virkning Fase
Vamorolone (VBP15) ReveraGen BioPharma Anti-inflammation 2b
Edasalonexent Catabis Pharmaceuticals Anti-inflammation 2

 

Mitokondrie-medicin

Når man har DMD er stofskiftet i muskelcellerne nedsat. Det skyldes bl.a., at cellernes energi-centraler, mitokondriernes, virkning er nedsat. Ved at give medicin, der kan styrke mitokondrierne, håber man at kunne forbedre muskelfunktionen.

Forsøg med medicin der styrker mitokondrierne

Præparat Producent Virkning Fase
Idebenone Santhera Pharmaceuticals Styrker mitokondrierne 3
Epicatechin Sarepta Therapeutics Styrker mitokondrierne 2

 

 

Bindevævshæmmere

I takt med sygdommens fremadskriden dannes der mere og mere bindevæv i musklerne hos en person med DMD. Ved at give medicin, der hæmmer dannelsen af bindevæv, håber man at kunne bedre muskelfunktionen og sinke progressionen i sygdommen.

Forsøg med medicin der hæmmer bindevævsdannelse

Præparat Producent Virkning Fase
Givinostat Italfamaco Hæmmer bindevævsdannelse 3
Pamrevlumab Pfizer Hæmmer bindevævsdannelse 2

 

Ingen af de her omtalte udviklingsforsøg vil kunne resultere i medicin, der kan helbrede DMD. Det realistiske håb er, at ny medicin kan sænke sygdommens progression og mindske nogle af dens følgevirkninger.

Beskrivelsen ovenfor omfatter kun medicin, der stadig er i udvikling. Færdig og godkendt medicin er altså ikke omtalt. Forsøg med at lave medicin, der endnu ikke er kommet til undersøgelser på mennesker, er heller ikke omtalt.

På vores hjemmeside rcfm.dk har vi tidligere skrevet om medicinsk behandling af DMD. Læs mere her:

 http://rcfm.dk/forskning/neuromuskulaer-forskning/oversigt-forskning-dmd/

http://rcfm.dk/nyhedsarkiv/forskning-i-medicin-til-dmd/

 

rada